Результаты таргетного секвенирования генов PRL, PRLR, PRLHR у молодых женщин с гиперпролактинемией неопухолевого генеза

Цель работы – изучить спектр вариантов в генах PRL, PRLR, PRLHR у женщин репродуктивного возраста с гиперпролактинемией неопухолевого генеза. Материал и методы. У женщин с гиперпролактинемией неопухолевого генеза (n = 15) выполнено таргетное высокопроизводительное секвенирование генов PRL, PRLR, PRLHR. Таргетная панель генов включала кодирующие области и прилегающие сайты сплайсинга. Результаты. При анализе генов PRL, PRLR, PRLHR определен ряд редких и распространенных вариантов. В гене PRL выявлен распространенный вариант rs1205955 (MAF А = 0,279). Для гена PRLR выявлены редкий вариант rs185353023 в 3’UTR (MAF А/С = 0,003) и 12 распространенных вариантов. Для гена PRLHR определены 10 распространенных вариантов. Максимальное количество вариантов было локализовано в области 3’UTR и интронах. Заключение. Впервые в России выполнено таргетное высокопроизводительное секвенирование генов PRL, PRLR, PRLHR, по результатам которого не выявлено очевидныx патологических вариантов в изучаемых генах у женщин с увеличением содержания пролактина неопухолевого генеза. Обнаруженный полиморфизм в данных генах дает возможность дальнейшего изучения его ассоциации с нарушениями функции пролактинового звена гормональной регуляции.

1. Bernard V., Young J., Binart N. Prolactin – a pleiotropic factor in health and disease. Nat. Rev. Endocrinol. 2019;15(6):356. doi: 10.1038/s41574-019-0194-6

2. Bernard V., Young J., Chanson P., Binart N. New insights in prolactin: pathological implications. Nat. Rev. Endocrinol. 2015;11(5):265–275. doi: 10.1038/nrendo.2015.36

3. Мельниченко Г.А., Дзеранова Л.К., Пигарова Е.А., Воротникова С.Ю., Рожинская Л.Я., Дедов И.И. Федеральные клинические рекомендации по клинике, диагностике, дифференциальной диагностике и методам лечения гиперпролактинемии. Пробл. эндокринол. 2013;59(6):19–26.

4. Рымар О.Д., Микитинская А.К., Максимов В.Н., Мустафина С.В. Роль генетических факторов в этиологии аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Сиб. мед. ж. (Томск). 2011; 26(4-2):35–40.

5. Никитин Ю.П., Рымар О.Д., Максимов В.Н., Симонова Г.И., Мустафина С.В., Щербакова Л.В., Занкина М.А., Чернова Н.Н., Воевода М.И. Связь полиморфизма C1858T гена PTPN22 с аутоиммунным тиреоидитом с исходом в гипотиреоз в популяции Новосибирска. Клин. и эксперим. тиреоидол. 2009;5(1):47–52.

6. Воевода М.И., Иванова А.А., Шахтшнейдер Е.В., Овсянникова А.К., Михайлова С.В., Астракова К.С., Воевода С.М., Рымар О.Д. Молекулярная генетика MODY. Терапевт. арх. 2016;88(4):117–124. doi: 10.17116/terarkh2016884117-124

7. Birla S., Khadgawat R., Jyotsna V.P., Jain V., Garg M.K., Bhalla A.S., Sharma A. Identification of novel PROP1 and POU1F1 mutations in patients with combined pituitary hormone deficiency. Horm. Metab. Res. 2016;48(12):822–827. doi: 10.1055/s-0042-117112

8. Reynaud R., Gueydan M., Saveanu A., Vallette-Kasic S., Enjalbert A., Brue T., Barlier A. Genetic screening of combined pituitary hormone deficiency: experience in 195 patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006;91(9):3329–3336. doi: 10.1210/jc.2005-2173

9. Rainbow L.A., Rees S.A., Shaikh M.G., Shaw N.J., Cole T., Barrett T.G., Kirk J.M. Mutation analysis of POUF-1, PROP-1 and HESX-1 show low frequency of mutations in children with sporadic forms of combined pituitary hormone deficiency and septo-optic dysplasia. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2005;62(2):163–168. doi: 10.1111/j.1365-2265.2004.02189.x

10. Carlomagno Y., Salerno M., Vivenza D., Capalbo D., Godi M., Mellone S., Tiradani L., Corneli G., Momigliano-Richiardi P., Bona G., Giordano M. A novel recessive splicing mutation in the POU1F1 gene causing combined pituitary hormone deficiency. J. Endocrinol. Invest. 2009;32(8):653–658. doi: 10.1007/bf03345736

11. Sambrook J., Russell D.W. Purification of nucleic acids by extraction with phenol:chloroform. CSH Protoc. 2006;2006(1):pdb.prot4455. doi: 10.1101/pdb.prot4455

12. Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J., Grody W.W., Hegde M., Lyon E., … ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405–424. doi: 10.1038/gim.2015.30

13. Stenson P.D., Ball E.V., Mort M.E., Phillips A.D., Shiel J.A., Thomas N.S., Abeysinghe S.S., Krawczak M., Cooper D.N. Human gene mutation database (HGMD®): 2003 update. Human Mutation. 2003;21(6): 577–581. doi: 10.1002/HUMU.10212

14. Landrum M.J., Lee J.M., Benson M., Brown G.R., Chao C., Chitipiralla S., Gu B., Hart J., Hoffman D., Jang W., … Maglott D.R. ClinVar: improving access to variant interpretations and supporting evidence. Nucleic. Acids. Res. 2018;46(D1):1062–1067. doi: 10.1093/nar/gkx1153

15. Ben-Jonathan N., LaPensee C.R., LaPensee E.W. What can we learn from rodents about prolactin in humans? Endocr. Rev. 2008;29(1):1–41. doi: 10.1210/er.2007-0017

16. Hernández-Bello J., Palafox-Sanchez C.A., García-Arellano S., Reyes-Castillo Z., Pereira-Suárez A.L., Parra-Rojas I., Navarro-Zarza J.E., de la Cruz-Mosso U., Torres-Carrillo N.M., Muñoz-Valle J.F. Association of extrapituitary prolactin promoter polymorphism with disease susceptibility and anti-RNP antibodies in Mexican patients with systemic lupus erythematosus. Arch. Med. Sci. 2018;14(5):1025–1032. doi: 10.5114/aoms.2016.62138

17. Ivanova S.A., Osmanova D.Z., Boiko A.S., Pozhidaev I.V., Freidin M.B., Fedorenko O.Y., Semke A.V., Bokhan N.A., Kornetova E.G., Rakhmazova L.D., Wilffert B., Loonen A.J. Schizophr Prolactin gene polymorphism (–1149 G/T) is associated with hyperprolactinemia in patients with schizophrenia treated with antipsychotics. Schizophr. Res. 2017;182:110–114. doi: 10.1016/j.schres.2016.10.029

18. Abramicheva P.A., Smirnova O.V. Prolactin receptor isoforms as the basis of tissue-specific action of prolactin in the norm and pathology. Biochemistry. Mosc. 2019;84(4):329–345. doi: 10.1134/S0006297919040011

19. Hu Z., Zhuang L., Meng J., Tsai-Morris C., Dufau M.L. Complex 5’ genomic structure of the human prolactin receptor: multiple alternative exons 1 and promoter utilization. Endocrinology. 2002;143(6):2139–2142.

20. Chang S., Copperman A.B. New insights into human prolactin pathophysiology: genomics and beyond. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2019;31(4):207–211. doi: 10.1097/GCO.0000000000000545

21. Kavarthapu R., Dufau M.L. Essential role of endogenous prolactin and CDK7 in estrogen-induced upregulation of the prolactin receptor in breast cancer cells. Oncotarget. 2017;8(16):27353–27363. doi: 10.18632/oncotarget.16040

22. Newey P.J., Gorvin C.M., Cleland S.J., Willberg C.B., Bridge M., Azharuddin M., Drummond R.S., van der Merwe P.A., Klenerman P., Bountra C., Thakker R.V. Mutant prolactin receptor and familial hyperprolactinemia. N. Engl. J. Med. 2013;369(21):2012–2020. doi: 10.1056/NEJMoa1307557

23. Kobayashi T., Usui H., Tanaka H., Shozu M. Variant Pprolactin receptor in agalactia and hyperprolactinemia. N. Engl. J. Med. 2018;379(23):2230–2236. doi: 10.1056/NEJMoa1805171

24. Abe T., Koga N., Tomita M., Tonoike T., Kushima M., Takahashi K., Sano Y., Taniyama M. Cellular localization of prolactin-releasing peptide receptors in the human pituitary. Acta Neuropathologica. 2003;106(5):495–500. doi: 10.1007/s00401-003-0753-7

25. Tachibana T., Sakamoto T. Functions of two distinct “prolactin-releasing peptides” evolved from a common ancestral gene. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2014;5:170. doi: 10.3389/fendo.2014.00170

26. Gu W., Geddes B.J., Zhang C.P., Foley K.P., Stricker-Krongrad A. The prolactin-releasing peptide receptor (GPR10) regulates body weight homeostasis in mice. J. Mol. Neurosci. 2004;22(1–2):93–103. doi: 10.1385/JMN:22:1-2:93

27. Grattan D.R. 60 years of neuroendocrinology: The hypothalamo-prolactin axis. J. Endocrinol. 2015;226(2):101–122. doi: 10.1530/JOE-15-0213