ОБРАТНАЯ ЗАВИСИМОСТЬ МЕЖДУ АНТИОКСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ СИНТЕТИЧЕСКИХ МОНОФЕНОЛОВ СТРУКТУРНО ВЗАИМОСВЯЗАННОГО РЯДА И ИХ ТОКСИЧНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК

Целью настоящего исследования послужило изучение взаимосвязи между антиоксидантной активностью новых синтетических водорастворимых монофенолов структурно взаимосвязанного ряда и их влиянием на жизнеспособность опухолевых клеток in vitro. Материал и методы. Синтезированы пять оригинальных гидрофильных серо- и селен-содержащих монофенолов, различающихся длиной углеводородной цепи алкилтиосульфонатного заместителя, находящегося в пара-положении по отношению к гидроксильной группе, количеством трет-бутильных орто-заместителей и варьированием фрагмента «S-S»: 3-(3'-трет-бутил-4'-гидроксифенил)этилтиосульфонат натрия (ТС-12), 3-(3'-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропилсульфонат натрия (С-13), 3-(3'-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропилселеносульфонат натрия (СеС-13), 3-(3'-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропилтиосульфонат натрия (ТС-13), 3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропилтиосульфонат натрия (ТС-17). Антиоксидантную активность соединений определяли в бесклеточной модельной тест-системе по способности ингибировать люминол-зависимую хемилюминесценцию азоинициатора AAPH, противоопухолевую цитотоксичность - по влиянию на жизнеспособность моноцито/макрофагоподобных клеток гистиоцитарной лимфомы человека U937 и клеток аденокарциномы молочной железы человека MCF-7 в MTT-тесте. Результаты и их обсуждение. Все использованные в настоящем исследовании фенольные соединения проявляли антиоксидантную активность в бесклеточной модельной системе (ингибирование радикала азоинициатора AAPH^•) и цитотоксичность в отношении клеток U937 и MCF-7, эффект зависел от дозы и структуры молекулы. Наблюдалась прямая зависимость между структурой монофенолов и их способностью угнетать жизнеспособность опухолевых клеток разных линий вне зависимости от происхождения последних, миелоидного (U937) или эпителиального (MCF-7), и типа роста (соответственно неприкрепленных и прикрепленных), а также диапазона концентраций соединений (соответственно от 100 до 500 мкМ и от 2 до 150 мкМ). В то же время зависимость между антиоксидантной активностью монофенолов и их цитотоксичностью была реципрокной (при исключении из анализа СеС-13), что может быть связано как со способностью опухоли к самозащите от активированных кислородных метаболитов, так и с непрямым прооксидантным эффектом фенольных соединений.

монофенольные антиоксиданты, клетки MCF-7, клетки U937, жизнеспособность, токсичность, антиоксидантная активность

1. Зиновьева В.Н., Спасов А.А. Механизмы антиканцерогенных эффектов растительных полифенолов I. Блокирование инициации канцерогенеза // Биомед. химия. 2012. 58. (2). 160-175.

2. Меньщикова Е.Б., Ланкин В.З., Кандалинцева Н.В. Фенольные антиоксиданты в биологии и медицине. Saarbrucken: LAP LAMBERT Acad. Publishing, 2012. 496 с.

3. Олейник А.С., Куприна Т.С., Певнева Н.Ю., Марков А.Ф., Кандалинцева Н.В., Просенко А.Е., Григорьев И.А. Синтез и антиоксидантные свойства S-[3-(гидроксиарил)пропил]тиосульфатов и [3-(гидроксиарил)пропан]-1-сульфонатов натрия // Изв. АН. Сер. хим. 2007. (6). 1094-1101.

4. Патент СССР 877918. Способ получения 4-оксиалкил-2,6-ди-трет-бутилфенолов / А.П. Крысин, И.И. Пустовских, Л.А. Борисенко, В.А. Коптюг, Н.Н. Городецкая; Опубл. 15.06.1979.

5. Шкурупий В.А., Куликов В.Ю., Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Жиляков И.В. Влияние бальнеологического фактора курорта Белокуриха на антиоксидантную активность сыворотки крови и на ее изменение в динамике хронического неспецифического гранулематозного воспаления // Бюл. СО РАМН. 2006. 26. (2). 159-165.

6. Assi M. The differential role of reactive oxygen species in early and late stages of cancer // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2017. 313. (6). R646-R653.

7. Capurso C., Vendemiale G. The Mediterranean diet reduces the risk and mortality of the prostate cancer: A narrative review // Front Nutr. 2017. 4. 38.

8. Chikara S., Nagaprashantha L.D., Singhal J., Horne D., Awasthi S., Singhal S.S. Oxidative stress and dietary phytochemicals: Role in cancer chemoprevention and treatment // Cancer Lett. 2018. 413. 122-134.

9. Clarke M.W., Burnett J.R., Croft K.D. Vitamin E in human health and disease // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2008. 45. (5). 417-450.

10. Davies J.M.S., Cillard J., Friguet B., Cadenas E., Cadet J., Cayce R., Fishmann A., Liao D., Bulteau A.L., Derbre F., Rebillard A., Burstein S., Hirsch E., Kloner R.A., Jakowec M., Petzinger G., Sauce D., Sennlaub F., Limon I., Ursini F., Maiorino M., Economides C., Pike C.J., Cohen P., Salvayre A.N., Halliday M.R., Lundquist A.J., Jakowec N.A., Mechta-Grigoriou F., Mericskay M., Mariani J., Li Z., Huang D., Grant E., Forman H.J., Finch C.E., Sun P.Y., Pomatto L.C.D., Agbulut O., Warburton D., Neri C., Rouis M., Cillard P., Capeau J., Rosenbaum J., Davies K.J.A. The Oxygen Paradox, the French Paradox, and age-related diseases // Geroscience. 2017.

11. Dong Y., Liu Y., Shu Y., Chen X., Hu J., Zheng R., Ma D., Yang C., Guan X. Link between risk of colorectal cancer and serum vitamin E levels: A meta-analysis of case-control studies // Medicine (Baltimore). 2017. 96. (27). e7470.

12. Khan H.Y., Zubair H., Ullah M.F., Ahmad A., Hadi S.M. A prooxidant mechanism for the anticancer and chemopreventive properties of plant polyphenols // Curr. Drug Targets. 2012. 13. (14). 1738-1749.

13. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays // J. Immunol. Methods. 1983. 65. (1-2). 55-63.

14. Oliver C.J., Myers S.P. Validity of a Cochrane Systematic Review and meta-analysis for determining the safety of vitamin E // BMC Complement. Altern. Med. 2017. 17. (1). 408.

15. Omenn G.S. Chemoprevention of lung cancers: lessons from CARET, the beta-carotene and retinol efficacy trial, and prospects for the future // Eur. J. Cancer Prev. 2007. 16. (3). 184-191.

16. Tafazoli A. Coenzyme Q10 in breast cancer care // Future Oncol. 2017. 13. (11). 1035-1041.

17. Trendowski M., Wong V., Yu G., Fondy T.P. Enlargement and multinucleation of U937 leukemia and MCF7 breast carcinoma cells by antineoplastic agents to enhance sensitivity to low frequency ultrasound and to DNA-directed anticancer agents // Anticancer Res. 2015. 35. (1). 65-76.

18. Waskewich C., Blumenthal R.D., Li H., Stein R., Goldenberg D.M., Burton J. Celecoxib exhibits the greatest potency amongst cyclooxygenase (COX) inhibitors for growth inhibition of COX-2-negative hematopoietic and epithelial cell lines // Cancer Res. 2002. 62. (7). 2029-2033.

19. Zhu Y.J., Bo Y.C., Liu X.X., Qiu C.G. Association of dietary vitamin E intake with risk of lung cancer: a dose-response meta-analysis // Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2017. 26. (2). 271-277.

20. Zuo X.L., Chen J.M., Zhou X., Li X.Z., Mei G.Y. Levels of selenium, zinc, copper, and antioxidant enzyme activity in patients with leukemia // Biol. Trace Elem. Res. 2006. 114. (1-3). 41-53.