Влияние нокаута по гену урокиназы на уровень биогенных аминов в тканях мышей - носителей меланомы

Цель исследования - изучить динамику биогенных аминов в головном мозге, опухоли и коже на 21-е сутки развития меланомы B16/F10 у мышей с нокаутом по гену урокиназы (uPA).

Материал и методы. Исследование проведено на разнополых мышах с нокаутом по гену uPA (-uPA, n = 38) и животных дикого типа (+uPA, n = 61). Меланому перевивали подкожно. Методом ИФА определяли содержание биогенных аминов в тканях, изъятых на 21-е сутки канцерогенеза.

Результаты и их обсуждение. У интактных (-uPA) мышей было повышено суммарное содержание биогенных аминов: в коже - за счет роста уровня норадреналина в 4,8 раза у самцов и в 4,9 раза у самок, гистамина - в 3,6 раза у самцов и в 1,6 раза у самок, серотонина - в 3,4 раза у самцов и в 8,3 раза у самок; в головном мозге - за счет роста концентрации норадреналина в 3,5 раза у самцов и в 3,2 раза у самок, дофамина - в 2,1 раза у самцов и в 2,9 раза у самок, при этом содержание гистамина падало. Отличительными чертами развития меланомы у (-uPA) мышей были: меньший уровень адреналина на фоне более высокой концентрации норадреналина и увеличения метаболизма серотонина в головном мозге; большая концентрация гистамина в опухоли и больший уровень серотонина в коже; идентичное (+uPA) мышам содержание адреналина (самцы) и норадреналина (все) в опухоли и большие уровни адреналина в опухоли и гистамина в коже у (-uPA) самок.

Заключение. Нокаут по гену uPA ограничивает развитие стресса на центральном регуляторном уровне путем формирования меньшего уровня адреналина на фоне увеличения серотонинергической медиации в головном мозге, а также модулирует иммунный противоопухолевый ответ за счет больших уровней гистамина в опухоли и серотонина в коже, вследствие меньшей активности моноаминооксидазы, у мышей - носителей меланомы B16/F10.

1. Котиева И.М., Кит О.И., Франциянц Е.М., Бандовкина В.А., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Черярина Н.Д., Погорелова Ю.А. Влияние экспериментальной хронической боли на уровень биогенных аминов в коже у мышей в динамике роста меланомы B16/F10. Изв. вузов. Сев.-Кавк. регион. Естеств. науки. 2018; 198 (1): 130-139.

2. Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Сурикова Е.И., Нескубина И.В., Бандовкина В.А., Трепитаки Л.К., Лесовая Н.С., Черярина Н.Д., Погорелова Ю.А., Немашкалова Л.А. Влияние нокаута по гену урокиназу на рост меланомы в эксперименте. Сиб. науч. мед. журн. 2019; 39 (4): 62-70. doi: 10.15372/SSMJ20190408

3. Agarwala S.S., Glaspy J., O’Day S.J., Mitchell M., Gutheil J., Whitman E., Gonzalez R., Hersh E., Feun L., Belt R., Meyskens F., Hellstrand K., Wood D. Results from a randomized phase III study comparing combined treatment with histamine dihydrochloride plus interleukin-2 versus interleukin-2 alone in patients with metastatic melanoma. J. Clin. Oncol. 2002; 20: 125-133.

4. Calvani M., Pelon F., Comito G., Taddei M.L., Moretti S., Innocenti S., Chiarugi P. Norepinephrine promotes tumor microenvironment reactivity through P3-adrenoreceptors during melanoma progression. Oncotarget. 2015; 6 (7): 4615-4632. doi:10.18632/oncotarget.2652

5. Calvani M., Cavallini L., Tondo A., Spinelli V., Ricci L., Pasha A., Bruno G., Buonvicino D., Bigagli E., Vignoli M., Bianchini F., Sartiani L., Lodovici M., Semeraro R., Fontani F., de Logu F., Dal Monte M., Chiarugi P., Favre C., Filippi L. P3-Adrenoreceptors control mitochondrial dormancy in melanoma and embryonic stem cells. Oxid. Med. Cell. Longev. 2018; 2018: 816508. doi: 10.1155/2018/6816508

6. De Giorgi V, Grazzini M., Benemei S. Propranolol for off-label treatment of patients with melanoma: results from a cohort study. JAMA Oncol. 2018; 4 (2): ID e172908. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.2908

7. Jozic I., Stojadinovic O., Kirsner R.S., Tomic-Canic M. Skin under the (spot)-light: cross-talk with the central hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. J. Invest. Dermatol. 2015; 135 (6): 1469-1471. doi: 10.1038/jid.2015.56

8. Lee H.J., Park M.K., Kim S.Y., Park Choo H.Y., Lee A.Y. Serotonin induces melanogenesis via serotonin receptor 2A. Br. J. Dermatol. 2011; 165: 13441348. doi: 10.1111/j.1365-2133.2011.10490.x

9. Massari N.A., Medina V.A., Cricco G.P., Mar-tinel Lamas D.J., Sambuco L., Pagotto R., Ventura C., Ciraolo P.J., Pignataro O., Bergoc R.M., Rivera E.S. Antitumor activity of histamine and clozapine in a mouse experimental model of human melanoma. J. Dermatol. Sci. 2013; 72: 252-262. doi: 10.1016/j.jdermsci.2013.07.012

10. Massari N.A., Nicoud M.B., Sambuco L., Cricco G.P., Martinel Lamas D.J., Herrero Ducloux M.V., Medina V.A. Histamine therapeutic efficacy in metastatic melanoma: Role of histamine H4 receptor agonists and opportunity for combination with radiation. Oncotarget. 2017; 8 (16): 26471-26491. doi: 10.18632/oncotarget.15594

11. Pang S., Wu H., Wang Q., Cai M., Shi W., Shang J. Chronic stress suppresses the expression of cutaneous hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis elements and melanogenesis. PloS One. 2014; 9 (5): e98283. doi: 10.1371/journal.pone.0098283

12. Paus R., Theoharides T.C., Arck P.C. Neuroim-munoendocrine circuitry of the ‘brain-skin connection’. Trends Immunol. 2006; 27 (1): 32-39. doi: 10.1016/j.it.2005.10.002

13. Perez-Guijarro E., Day C.P., Merlino G., Zaidi M.R. Genetically engineered mouse models of melanoma. Cancer. 2017; 123 (S11): 2089-2103. doi: 10.1002/cncr.30684

14. Slominski A., Wortsman J. Neuroendocrinology of the skin. Endocr. Rev. 2000; 21: 457-487. doi: 10.1210/edrv.21.5.0410

15. Slominski A.T., Zmijewski M.A., Skobow-iat C., Zbytek B., Slominski R.M., Steketee J.D. Sensing the environment: regulation of local and global homeostasis by the skin’s neuroendocrine system. Adv. Anat. Embryol. Cell. Biol. 2012; 212 (v, vii): 1-115. doi: 10.1007/978-3-642-19683-6_1

16. Slominski A.T., Zmijewski M.A., Zbytek B., Tobin D.J., Theoharides T.C. Key role of CRF in the skin stress response system. Endocr. Rev. 2013; 34: 827-884. doi: 10.1210/er.2012-1092

17. Tchernev G., Lozev I., Temelkova I., Chernin S., Yungareva I. Schizophrenia as potential trigger for melanoma development and progression! The psycho-neuro-endocrine-oncology (P.N.E.O) network! Open Access Maced. J. Med. Sci. 2018; 6 (8): 1442-1445. doi: 10.3889/oamjms.2018.276

18. Wu H.L., Pang S.L., Liu Q.Z., Wang Q., Cai M.X., Shang J. 5-HT1A/1B receptors as targets for optimizing pigmentary responses in C57BL/6 mouse skin to stress. PloS One. 2014; 9 (2): e89663. doi: 10.1371/journal.pone.0089663

19. Wu H., Zhao Y., Huang Q., Cai M., Pan Q., Fu M., An X., Xia Z., Liu M., Jin Y., He L., Shang J. NK1R/5-HT1AR interaction is related to the regulation of melanogenesis. FASEB J. 2018; 32 (6): 3193-3214. doi: 10.1096/fj.201700564RR

20. Zhang X., Yu M., Yu W., Weinberg J., Shapiro J. Development of alopecia areata is associated with higher central and peripheral hypothalamic-pituitary-adrenal tone in the skin graft induced C3H/HeJ mouse model. J. Invest. Dermatol. 2009; 129: 1527-1538. doi: 10.1038/jid.2008.371