Сравнительный фармакоэкономический анализ последовательных линий терапии распространенной гепатоцеллюлярной карциномы: данные реальной клинической практики

Целью исследования является оценка применения различных схем медикаментозного лечения гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) с позиций фармакоэкономики.
Материал и методы. Проведено изучение трех стратегий лечения поздних стадий ГЦК, когда применялись одна, две и три последовательные линии медикаментозной терапии с расчетом показателя «затраты – эффективность» (Cost-Effectiveness Ratio, CER) и инкрементального показателя «затраты – эффективность» (Incremental Cost-Effectiveness Ratio, ICER). Кроме того, выполнено сравнение показателей ICER с референтным значением порога готовности платить (ПГП). В исследование было включено 53 пациента с нерезектабельными формами ГЦК, из которых 37, 13 и 3 получали соответственно одну, две и три линии медикаментозной терапии.
Результаты. Продолжительность первой, второй и третьей линий терапии значимо не различались. Стоимость проведения первой линии была меньше, чем второй и третьей. Показатель CER был минимальным при проведении одной линии терапии и максимальным для трех линий. Выживаемость существенно различалась только между группами одной и двух линий терапии. Медиана выживаемости в группах первой, второй и третьей линий терапии составила 1,25, 1,83 и 2,0 года соответственно, однако различия между группами 1 и 3, а также между группами 2 и 3 не были статистически значимыми. Показатель ICER при сравнении различных схем терапии был минимальным при сопоставлении одной и двух линий терапии, максимальным – при сравнении двух и трех линий лечения, и во всех случаях показатель превышал ПГП, принятый за референтный (2 592 000 руб./год).
Заключение. Стратегии с двумя и тремя линиями терапии, хотя и ассоциированы с приростом выживаемости, характеризуются инкрементальной стоимостью дополнительного года жизни, существенно превышающей референтный ПГП. Это указывает на их ограниченную экономическую приемлемость в рамках принятой методологии оценки. Решение об их применении должно приниматься индивидуально, с учетом клинических прогностических факторов и с осознанием высокой финансовой нагрузки на систему здравоохранения. Результаты могут быть использованы при планировании финансирования и схем медикаментозного лечения пациентов с ГЦК в отечественной системе здравоохранения.

1. Park J.W., Chen M., Colombo M., Roberts L.R., Schwartz M., Chen P.J., Kudo M., Johnson P., Wagner S., Orsini L.S., Sherman M. Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death: the BRIDGE Study. Liver Intl. 2015;35(9):2155–2166. doi: 10.1111/liv.12818

2. Wang L., Peng Y., Qin S., Wan X., Zeng X., Li S., Liu Q., Tan C. First-line systemic treatment strategies for unresectable hepatocellular carcinoma: A cost-effectiveness analysis. PLoS ONE. 2023;18(4):e0279786. doi: 10.1371/journal.pone.0279786

3. Llovet J.M., Ricci S., Mazzaferro V., Hilgard P., Gane E., Blanc J.F., de Oliveira A.C., Santoro A., Raoul J.L., Forner A., Schwartz M., Porta C., Zeuzem S., Bolondi L., Greten T.F., Galle P.R., Seitz J.F., Borbath I., Häussinger D., Giannaris T., Shan M., Moscovici M., Voliotis D., Bruix J.; SHARP Investigators Study Group. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N. Engl. J. Med. 2008;359(4):378–390. doi: 10.1056/NEJMoa0708857

4. Cainap C., Qin S., Huang W.T., Chung I.J., Pan H., Cheng Y., Kudo M., Kang Y.K., Chen P.J., Toh H.C., Gorbunova V., Eskens F.A., Qian J., McKee M.D., Ricker J.L., Carlson D.M., El-Nowiem S. Linifanib versus Sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: results of a randomized phase III trial. J. Clin. Oncol. 2015;33(2):172–179. doi: 10.1200/JCO.2013.54.3298

5. Zhu A.X., Rosmorduc O., Evans T.R., Ross P.J., Santoro A., Carrilho F.J., Bruix J., Qin S., Thuluvath P.J., Llovet J.M., Leberre M.A., Jensen M., Meinhardt G., Kang Y.K. SEARCH: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of sorafenib plus erlotinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J. Clin. Oncol. 2015;33(6):559–566. doi: 10.1200/JCO.2013.53.7746

6. Connell L.C., Harding J.J., Abou-Alfa G.K. Advanced hepatocellular cancer: the current state of future research. Curr. Treat. Options Oncol. 2016;17(8):43. doi: 10.1007/s11864-016-0415-3

7. Bruix J., Qin S., Merle P., Granito A., Huang Y.H., Bodoky G., Pracht M., Yokosuka O., Rosmorduc O., Breder V., Gerolami R., Masi G., Ross P.J., Song T., Bronowicki J.P., Ollivier-Hourmand I., Kudo M., Cheng A.L., Llovet J.M., Finn R.S., LeBerre M.A., Baumhauer A., Meinhardt G., Han G.; RESORCE Investigators. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(1):56–66. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32453-9

8. Kudo M., Finn R.S., Qin S., Han K.H., Ikeda K., Piscaglia F., Baron A., Park J.W., Han G., Jassem J., Blanc J.F., Vogel A., Komov D., Evans T.J., Lopez C., Dutcus C., Guo M., Saito K., Kraljevic S., Tamai T., Ren M., Cheng A.L. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018;391(12):1163–1173. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1

9. Abou-Alfa G.K., Meyer T., Cheng A.L., El-Khoueiry A.B., Rimassa L., Ryoo B.Y., Cicin I., Merle P., Chen Y., Park J.W., Blanc J.F., Bolondi L., Klümpen H.J., Chan S.L., Zagonel V., Pressiani T., Ryu M.H., Venook A.P., Hessel C., Borgman-Hagey A.E., Schwab G., Kelley R.K. Cabozantinib in patients with advanced and progressing hepatocellular carcinoma. N. Engl. J. Med. 2018;379(1):54–63. doi: 10.1056/NEJMoa1717002

10. Zhu A.X., Finn R.S., Edeline J., Cattan S., Ogasawara S., Palmer D., Verslype C., Zagonel V., Fartoux L., Vogel A., Sarker D., Verset G., Chan S.L., Knox J., Daniele B., Webber A.L., Ebbinghaus S.W., Ma J., Siegel A.B., Cheng A.L., Kudo M.; KEYNOTE-224 investigators. Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018;19(7):940–952. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30351-6

11. El-Khoueiry A.B., Sangro B., Yau T., Crocenzi T.S., Kudo M., Hsu C., Kim T.Y., Choo S.P., Trojan J., Welling T.H., Meyer T., Kang Y.K., Yeo W., Chopra A., Anderson J., Dela Cruz C., Lang L., Neely J., Tang H., Dastani H.B., Melero I. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017;389(25):2492–2502. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31046-2

12. Zhu A.X., Kang Y.K., Yen C.J., Finn R.S., Galle P.R., Llovet J.M., Assenat E., Brandi G., Pracht M., Lim H.Y., Rau K.M., Motomura K., Ohno I., Merle P., Daniele B., Shin D.B., Gerken G., Borg C., Hiriart J.B., Okusaka T., Morimoto M., Hsu Y., Abada P.B., Kudo M; REACH-2 study investigators. Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased α-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(2):282–296. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30937-9

13. Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., Метелкин И.А. Методология анализа «затраты–эффективность» при проведении фармакоэкономических исследований. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2012;5(4):3–8.

14. Кожанова И.Н. Аналитическая оценка значения порога готовности платить как коэффициента для оценки инкрементальных значений при проведении фармакоэкономического анализа. ВОИЗ. 2017;(1):27–33.

15. Тепцова Т.С., Мусина Н.З., Омельяновский В.В. Оценка референтного значения инкрементального показателя «затратыэффективность» для Российской системы здравоохранения. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2020;13(4):367–376. doi: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.071

16. Vogel A., Martinelli E. Updated treatment recommendations for hepatocellular carcinoma (HCC) from the ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann. Oncol. 2021;32(6):801–805. doi: 10.1016/j.annonc.2021.02.014

17. Finn R.S., Qin S., Ikeda M., Galle P.R., Ducreux M., Kim T.Y., Kudo M., Breder V., Merle P., Kaseb A.O., Li D., Verret W., Xu D.Z., Hernandez S., Liu J., Huang C., Mulla S., Wang Y., Lim H.Y., Zhu A.X., Cheng A.L. IMbrave150 Investigators. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N. Engl. J. Med. 2020;382(20):1894–1905. doi: 10.1056/NEJMoa1915745

18. Llovet J.M., Kelley R.K., Villanueva A., Singal A.G., Pikarsky E., Roayaie S., Lencioni R., Koike K., Zucman-Rossi J., Finn R.S. Hepatocellular carcinoma. Nat. Rev. Dis. Primers. 2021;7(1):6. doi: 10.1038/s41572-020-00240-3

19. Бредер В.В., Базин И.С., Балахнин П.В., Ледин Е.В., Медведева Б.М., Моисеенко Ф.В., Мороз Е.А., Петкау В.В., Погребняков И.В., Покатаев И.А. Злокачественные опухоли печени и желчевыводящей системы. Злокачеств. опухоли. 2024;14(3S2):358–403. doi: 10.18027/2224-5057-2024-14-3s2-1.1-17

20. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatocellular carcinoma. J. Hepatol. 2025;82(2):315–374. doi: 10.1016/j.jhep.2024.08.028

21. Marseille E., Larson B., Kazi D.S., Kahn J.G., Rosen S. Thresholds for the cost-effectiveness of interventions: alternative approaches. Bull. World Health Organ. 2015;93(2):118–124. doi: 10.2471/BLT.14.138206

22. Hammer Ø., Harper D.T., Ryan P.D. PAST: Paleontological statistics software package for education and data analysis. Palaeontol. Electron. 2001;4(1):9.

23. Reig M., Forner A., Rimola J., Ferrer-Fàbrega J., Burrel M., Garcia-Criado Á., Kelley R.K., Galle P.R., Mazzaferro V., Salem R., Sangro B., Singal A.G., Vogel A., Fuster J., Ayuso C., Bruix J. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. J. Hepatol. 2022;76(3):681–693. doi: 10.1016/j.jhep.2021.11.018

24. Verma V., Sprave T., Haque W., Simone C.B., Chang J.Y., Welsh J.W., Thomas C.R. A systematic review of the cost and cost-effectiveness studies of immune checkpoint inhibitors. J. Immunother Cancer. 2018;6(1):128. doi: 10.1186/s40425-018-0442-7

25. Yuen S.C., Amaefule A.Q., Kim H.H., Owoo B.V., Gorman E.F., Mattingly T.J. 2nd. A systematic review of cost-effectiveness analyses for hepatocellular carcinoma treatment. Pharmacoecon. Open. 2022;6(1):9–19. doi: 10.1007/s41669-021-00298-z

26. Sherrow C., Attwood K., Zhou K., Mukherjee S., Iyer R., Fountzilas C. Sequencing systemic therapy pathways for advanced hepatocellular carcinoma: a cost effectiveness analysis. Liver Cancer. 2020;9(5):549–562. doi: 10.1159/000508485

27. Bae Y.H., Mullins C.D. Do value thresholds for oncology drugs differ from nononcology drugs? J. Manag. Care Spec. Pharm. 2014;20(11):1086–1092. doi: 10.18553/jmcp.2014.20.11.1086

28. Bonafede M.M., Korytowsky B., Singh P., Cai Q., Cappell K., Jariwala-Parikh K., Sill B., Parikh N.D. Treatment patterns and economic burden by lines of therapy among patients with advanced hepatocellular carcinoma treated with systemic cancer therapy. J. Med. Econ. 2020;51(1):217–226. doi: 10.1007/s12029-019-00230-z

29. Kobayashi M., Kudo M., Izumi N., Kaneko S., Azuma M., Copher R., Meier G., Pan J., Ishii M., Ikeda S. Cost-effectiveness analysis of lenvatinib treatment for patients with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) compared with sorafenib in Japan. J. Gastroenterol. 2019;54(6):558–570. doi: 10.1007/s00535-019-01554-0

30. Motevalli M.H., Peiravian F., Taheri S. Cost-effectiveness of Sorafenib for hepatocellular carcinoma: a systematic review. Pharm. Pharm. Res. Open Access J. 2018;1(1):14–21. doi: 10.1016/j.jval.2018.09.251

31. Shlomai A., Leshno M., Goldstein D.A. Regorafenib treatment for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib-A cost-effectiveness analysis. PLoS ONE. 2018;13(11):e0207132. doi: 10.1371/journal.pone.0207132

32. Parikh N.D., Singal A.G., Hutton D.W. Cost effectiveness of regorafenib as second-line therapy for patients with advanced hepatocellular carcinoma. Cancer. 2017;123(19):3725–3731. doi: 10.1002/cncr.30863

33. Soto-Perez-de-Celis E., Aguiar P.N., Cordón M.L., Chavarri-Guerra Y., Lopes G.L. Cost-effectiveness of cabozantinib in the second-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma. J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2019;17(6):669–675. doi: 10.6004/jnccn.2018.7275

34. Goldstein D.A., Gordon N., Davidescu M., Leshno M., Steuer C.E., Patel N., Stemmer S.M., Zer A. A phamacoeconomic analysis of personalized dosing vs fixed dosing of pembrolizumab in firstline PD-L1-positive non-small cell lung cancer. J. Natl. Cancer. Inst. 2017;109(11). doi: 10.1093/jnci/djx063

35. Mukherjee S., Ibrahimi S., Machiorlatti M., Roman D., Saleem R., Hassan A., Baxley A., Vesely S., Aljumaily R. Personalized dosing versus fixed dosing of immune checkpoint inhibitors: a cost analysis study. Am. J. Ther. 2018;25(6):e767–e768. doi: 10.1097/MJT.0000000000000774

36. Nakamura Y., Hirooka M., Hiraoka A., Koizumi Y., Yano R., Morita M., Okazaki Y., Imai Y., Ohama H., Hirooka K., Watanabe T., Tada F., Yoshida O., Tokumoto Y., Abe M., Hiasa Y. Survival Improvements in advanced hepatocellular carcinoma with sequential therapy by era. Cancers (Basel). 2023;15(21):5298. doi: 10.3390/cancers15215298

37. Harding J.J., Nandakumar S., Armenia J., Khalil D.N., Albano M., Ly M., Shia J., Hechtman J.F., Kundra R., El Dika I., Do R.K., Sun Y., Kingham T.P., D’Angelica M.I., Berger M.F., Hyman D.M., Jarnagin W., Klimstra D.S., Janjigian Y.Y., Solit D.B., Schultz N., Abou-Alfa G.K. Prospective genotyping of hepatocellular carcinoma: clinical implications of next-generation sequencing for matching patients to targeted and immune therapies. Clin. Cancer Res. 2019;25(7):2116–2126. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2293