Влияние темозоломида на содержание хондроитинсульфата в слоях неокортекса мышей SCID при моделировании глиобластомы

Целью исследования являлось изучение содержания хондроитинсульфата (ХС) в нейронах и внеклеточном матриксе различных слоев неокортекса мышей линии SCID под влиянием темозоломида (ТМЗ) и при моделировании роста глиальной опухоли.
Материал и методы. В работе использованы самцы мышей линии SCID (n = 24) в возрасте 10 недель массой 20–25 г. ТМЗ в дозе 30 мг/кг в объеме 240 мкл вводили внутрижелудочно в течение трех циклов по 5 дней подряд. Для получения экспериментальных опухолей мышам ортотопически вводили суспензии клеток глиобластомы U87 в подкорковые структуры головного мозга. Содержание ХС в коронарных срезах головного мозга изучали иммуногистохимическим методом, результаты реакции оценивали по балльной системе.
Результаты. Введение ТМЗ у мышей без опухоли приводило к уменьшению содержания ХС в клетках молекулярного, наружного зернистого, пирамидного и внутреннего зернистого слоев и уменьшению содержания ХС во внеклеточном матриксе молекулярного и наружного зернистого слоя (р < 0,05). В отсутствие ТМЗ привитая глиальная опухоль не влияла на содержание ХС в клетках и внеклеточном матриксе неокортекса. Прием ТМЗ мышами с опухолью, напротив, сопровождался уменьшением содержания ХС в клетках как наружного зернистого, так и пирамидного слоев неокортекса, тогда как во внеклеточном матриксе оно снижалось лишь в наружном зернистом слое.
Заключение. ТМЗ уменьшает содержание ХС в коре головного мозга экспериментальных животных независимо от наличия или отсутствия привитой глиальной опухоли, однако степень выраженности регистрируемых изменений выше в интактном мозге и варьирует в зависимости от слоя неокортекса. Поскольку ТМЗ влияет на изучаемый параметр в слоях, которые играют ключевую роль в осуществлении когнитивных функций, одной из причин нарушения этих функций у нейроонкологических пациентов может быть длительный прием ТМЗ и гетерогенная степень воздействия препарата на тот или иной клеточный слой неокортекса.

1. Stupp R., Mason W.P., van den Bent M.J., Weller M., Fisher B., Taphoorn M.J., Belanger K., Brandes A.A., Marosi C., Bogdahn U., Curschmann J., Janzer R.C., Ludwin S.K., Gorlia T., Allgeier A., Lacombe D., Cairncross J.G., Eisenhauer E., Mirimanoff R.O.; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N. Engl. J. Med. 2005;352(10):987–996. doi: 10.1056/NEJMoa043330

2. Inggas M.A.M., Patel U., Wijaya J.H., Otinashvili N., Menon V.R., Iyer A.K., Turjman T., Dadwal S., Gadaevi M., Ismayilova A., Gaddam S.J., Arya P., Upadhyay N., Kataria S. The role of temozolomide as adjuvant therapy in glioblastoma management: a systematic review and meta-analysis. BMC Cancer. 2025;25(1):399. doi: 10.1186/s12885-025-13757-1

3. Redmond K.J., Mehta M. Stereotactic radiosurgery for glioblastoma. Cureus. 2015;7(12):e413. doi: 10.7759/cureus.413

4. Jezierzański M., Nafalska N., Stopyra M., Furgoł T., Miciak M., Kabut J., Gisterek-Grocholska I. Temozolomide (TMZ) in the treatment of glioblastoma multiforme – a literature review and clinical outcomes. Curr. Oncol. 2024;31(7):3994–4002. doi: 10.3390/curroncol31070296

5. Yang X. Chondroitin sulfate proteoglycans: key modulators of neuronal plasticity, long-term memory, neurodegenerative, and psychiatric disorders. Rev. Neurosci. 2020;31(5):555–568. doi: 10.1515/revneuro-2019-0117

6. Fawcett J.W., Kwok J.C.F. Proteoglycan sulphation in the function of the mature central nervous system. Front. Integr. Neurosci. 2022;16:895493. doi: 10.3389/fnint.2022.895493

7. Hayes A.J., Melrose J. Neural tissue homeostasis and repair is regulated via CS and DS proteoglycan motifs. Front. Cell. Dev. Biol. 2021;9:696640. doi: 10.3389/fcell.2021.696640

8. Tsidulko A.Y., Bezier C., de la Bourdonnaye G., Suhovskih A.V., Pankova T.M., Kazanskaya G.M., Aidagulova S.V., Grigorieva E.V. Conventional anti-glioblastoma chemotherapy affects proteoglycan composition of brain extracellular matrix in rat experimental model in vivo. Front. Pharmacol. 2018;9:1104. doi: 10.3389/fphar.2018.01104

9. Tsidulko A.Y., Shevelev O.B., Khotskina A.S., Kolpakova M.A., Suhovskih A.V., Kazanskaya G.M., Volkov A.M., Aidagulova S.V., Zavyalov E.L., Grigorieva E.V. Chemotherapy-induced degradation of glycosylated components of the brain extracellular matrix promotes glioblastoma relapse development in an animal model. Front. Oncol. 2021;11:713139. doi: 10.3389/fonc.2021.713139

10. Block T.S., Murphy T.I., Munster P.N., Nguyen D.P., Lynch F.J. Glucocorticoid receptor expression in 20 solid tumor types using immunohistochemistry assay. Cancer Manag. Res. 2017;9:65–72. doi: 10.2147/CMAR.S124475

11. Hyde M., Abshire C., Altepeter A., Pallamparthy R., Abbott C.A., Vincent V., Stave S. Gray’s Clinical Neuroanatomy: The anatomic basic of clinical neuroscience. China: Elsevier Sounders, 2011. 433 p.

12. Шубина О.С., Комусова О.И. Морфометрические особенности нейронов переднетеменной коры головного мозга белых крыс под воздействием свинца. Наука и бизнес: пути развития. 2015;(9):87–95.

13. Suhovskih A.V., Molodykh O.P., Ushakov V.S., Politko M.O., Sokolov D.K., Koldysheva E.V., Grigorieva E.V. Long-term exposure to temozolomide affects locomotor activity and cartilage structure of elderly experimental rats. Biomedicines. 2020;8(12):541. doi: 10.3390/biomedicines8120541

14. Rosso L., Brock C.S., Gallo J.M., Saleem A., Price P.M., Turkheimer F.E., Aboagye E.O. A new model for prediction of drug distribution in tumor and normal tissues: pharmacokinetics of temozolomide in glioma patients. Cancer Res. 2009;69(1):120–127. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-2356

15. Kawauchi D., Narita Y. The curse of bloodbrain barrier and blood-tumor barrier in malignant brain tumor treatment. Int. J. Clin. Oncol. 2025;30(7):1276–1286. doi: 10.1007/s10147-025-02777-3

16. Ballato M., Germanà E., Ricciardi G., Giordano W.G., Tralongo P., Buccarelli M., Castellani G., Ricci-Vitiani L., D’Alessandris Q.G., Giuffrè G., Pizzimenti C., Fiorentino V., Zuccalà V., Ieni A., Caffo M., Fadda G., Martini M. Understanding neovascularization in glioblastoma: insights from the current literature. Int. J. Mol. Sci. 2025;26(6):2763. doi: 10.3390/ijms26062763