Потенциальные молекулярные мишени управления метаболизмом и гибелью опухолевых клеток линии А375 меланомы человека в условиях изменения редокс-статуса

Цель исследования – охарактеризовать потенциальные молекулярные мишени для управления метаболизмом и апоптотической гибелью опухолевых клеток линии А375 в условиях изменения редокс-статуса. Актуальность исследования обоснована агрессивностью меланомы, высоким потенциалом метастазирования и устойчивостью клеток опухоли к действию активных форм кислорода. Использование клеточной линии А375 меланомы человека, имеющей мутацию BRAFV600E, позволяет исследовать механизмы лекарственной устойчивости опухолевых клеток. В условиях изменения редокс-статуса опухолевых клеток происходит окислительная модификация белков, которые, в свою очередь, влияют на функциональную активность протеинов, регулирующих метаболизм. Ведущую роль в регуляции окислительной модификации макромолекул играют системы глутатиона, глутаредоксина, тиоредоксина. От конформационной укладки белковых молекул в условиях изменения редокс-статуса напрямую зависят пролиферативная активность, функционирование и выживание опухолевых клеток. Установление молекулярных механизмов управления метаболизмом в опухолевых клетках при изменении редокс-статуса позволяет предложить потенциальные молекулярные мишени для активации апоптоза. Представленные в обзоре сведения логически обосновывают использование изменений редокс-статуса и окислительной модификации белков как молекулярных механизмов управления клеточным метаболизмом и апоптозом опухолевых клеток линии А375.

1. Vandyck H.H., Hillen L.M., Bosisio F.M., van den Oord J., Zur Hausen A., Winnepenninckx V. Rethinking the biology of metastatic melanoma: a holistic approach. Cancer Metastasis Rev. 2021;40(2):603–624. doi: 10.1007/s10555-021-09960-8

2. Sagwal S.K., Bekeschus S. ROS Pleiotropy in melanoma and local therapy with physical modalities. Oxid. Med. Cell. Longev. 2021;2021:6816214. doi: 10.1155/2021/6816214

3. Carvalho L.A.C., Queijo R.G., Baccaro A.L.B., Siena Á.D.D., Silva W.A. Jr., Rodrigues T., Maria-Engler S.S. Redox-related proteins in melanoma progression. Antioxidants (Basel). 2022;11(3):438. doi: 10.3390/antiox11030438

4. Venza I., Venza M., Visalli M., Lentini G., Teti D., d’Alcontres F.S. ROS as regulators of cellular processes in melanoma. Oxid. Med. Cell. Longev. 2021;2021:1208690. doi: 10.1155/2021/1208690

5. Linos E., Swetter S.M., Cockburn M.G., Colditz G.A., Clarke C.A. Increasing burden of melanoma in the United States. J. Invest. Dermatol. 2009;129(7):1666–1674. doi: 10.1038/jid.2008.423

6. Dorard C., Estrada C., Barbotin C., Larcher M., Garancher A., Leloup J., Beermann F., Baccarini M., Pouponnot C., Larue L., Eychène A., Druillennec S. RAF proteins exert both specific and compensatory functions during tumour progression of NRAS-driven melanoma. Nat. Commun. 2017;8:15262. doi: 10.1038/ncomms15262

7. Яргунин С.А., Лазарев А.Ф. Меланома кожи. Состояние проблемы. Обзор. Рос. онкол. ж. 2019;24:(3-6):113–120. doi: 10.18821/1028-9984-2019-24-3-6-113-120

8. Arslanbaeva L.R., Santoro M.M. Adaptive redox homeostasis in cutaneous melanoma. Redox Biol. 2020;37:101753. doi: 10.1016/j.redox.2020.101753

9. Zhen Li., Fang Y., Chen H., Zhang T., Yin X., Man J., Yang X., Lu M. Spatiotemporal trends of the global burden of melanoma in 204 countries and territories from 1990 to 2019: Results from the 2019 global burden of disease study. Neoplasia. 2022;24(1):12–21. doi: 10.1016/j.neo.2021.11.013

10. Skin Cancer Rates by Country / Melanoma Rates by Country 2026. Available at: https://worldpopulationreview.com/country-rankings/skin-cancer-ratesby-country

11. Kiuru M., Busam K.J. The NF1 gene in tumor syndromes and melanoma. Lab. Invest. 2017;97(2):146–157. doi: 10.1038/labinvest.2016.142

12. Sale M.J., Balmanno K., Cook S.J. Resistance to ERK1/2 pathway inhibitors; sweet spots, fitness deficits and drug addiction. Cancer Drug. Resistance. 2019;2(2):365–380. doi: 10.20517/cdr.2019.14

13. Vasudevan S., Flashner-Abramson E., Alkhatib H., Chowdhury S.R., Adejumobi I.A., Vilenski D., Stefansky S., Rubinstein A.M., Kravchenko-Balasha N. Overcoming resistance to BRAFV600E inhibition in melanoma by deciphering and targeting personalized protein network alterations. NPJ Precis. Oncol. 2021;5(1):50. doi: 10.1038/s41698-021-00190-3

14. Feichtenschlager V., Zheng Y.J., Ho W., Chen L., Callanan C., Chen C., Lee A., Ortiz J., Rappersberger K., Ortiz-Urda S. Deconstructing the role of MALAT1 in MAPK-signaling in melanoma: insights from antisense oligonucleotide treatment. Oncotarget. 2023;14:543–560. doi: 10.18632/oncotarget.28447

15. Madej E., Brożyna A.A., Adamczyk A., Wronski N., Harazin-Lechowska A., Muzyk A., Makuch K., Markiewicz M., Rys J., Wolnicka-Glubisz A. Vemurafenib and dabrafenib downregulates RIPK4 level. Cancers (Basel). 2023;15(3):918. doi: 10.3390/cancers15030918

16. Posch C., Vujic I., Monshi B., Sanlorenzo M., Weihsengruber F., Rappersberger K., Ortiz-Urda S. Searching for the chokehold of NRAS mutant melanoma. J. Invest. Dermatol. 2016;136(7):1330–1336. doi: 10.1016/j.jid.2016.03.006

17. Казубская Т.П., Мехеда Л.В., Трофимов Е.И., Фомина Л.Я., Харкевич Г.Ю., Белышева Т.С., Козлова В.М., Сорокина С.С., Фридман М.В. Меланома, молекулярно-генетические аспекты этиопатогенеза: классификация, этиология, факторы риска, BRAF, NRAS мутации. Вопр. онкол. 2022;68(6):725–732. doi: 10.37469/0507-3758-2022-68-6-725-732

18. Tímár J., Ladányi A. Molecular pathology of skin melanoma: Epidemiology, differential diagnostics, prognosis and therapy prediction. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(10):5384. doi: 10.3390/ijms23105384

19. Mizuno S., Ikegami M., Koyama T., Sunami K., Ogata D., Kage H., Yanagaki M., Ikeuchi H., Ueno T., Tanikawa M., Oda K., Osuga Y., Mano H., Kohsaka S. High-throughput functional evaluation of MAP2K1 variants in cancer. Mol. Cancer Ther. 2023;22(2):227–239. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-22-0302

20. Wang H., Tran T.T., Duong K.T., Nguyen T., Le U.M. Options of therapeutics and novel delivery systems of drugs for the treatment of melanoma. Mol. Pharm. 2022;19(12):4487–4505. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.2c00775

21. Ko B., Takebe N., Andrews O., Makena M.R., Chen A.P. rethinking oncologic treatment strategies with interleukin-2. Cells. 2023;12(9):1316. doi: 10.3390/cells12091316

22. Wu C.F., Wang H.M., Huang W.K., Chang J.W. Efficacy and safety of bio-chemotherapy with dacarbazine plus interleukin-2 in patients with unresectable malignant melanoma. Asia Pac. J. Clin. Oncol. 2015;11(4):314–318. doi: 10.1111/ajco.12404

23. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З., Бондарь И.А., Труфакин В.А. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания. Новосибирск: АРТА, 2008. 284 с.

24. Gutteridge J.M.C., Halliwell B. Mini-review: Oxidative stress, redox stress or redox success? Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018;502(2):183–186. doi: 10.1016/j.bbrc.2018.05.045

25. Dominko K., Đikić D. Glutathionylation: a regulatory role of glutathione in physiological processes. Arh. Hig. Rada Toksikol. 2018;69(1):1–24. doi: 10.2478/aiht-2018-69-2966

26. Niu B., Liao K., Zhou Y., Wen T., Quan G., Pan X., Wu C. Application of glutathione depletion in cancer therapy: Enhanced ROS-based therapy, ferroptosis, and chemotherapy. Biomaterials. 2021;277:121110. doi: 10.1016/j.biomaterials.2021.121110

27. Wang H., Yang L., Liu M., Luo J. Protein post-translational modifications in the regulation of cancer hallmarks. Cancer Gene Ther. 2023;30(4):529–547. doi: 10.1038/s41417-022-00464-3

28. Zaslona Z., O’Neill L.A.J. Cytokine-like roles for metabolites in immunity. Mol. Cell. 2020;78(5):814–823. doi: 10.1016/j.molcel.2020.04.002

29. Kalinina E.V., Gavriliuk L.A. Glutathione synthesis in cancer cells. Biochemistry (Mosc). 2020;85(8):895–907. doi: 10.1134/S0006297920080052

30. Corso C.R., Acco A. Glutathione system in animal model of solid tumors: From regulation to therapeutic target. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2018;128:43–57. doi: 10.1016/j.critrevonc.2018.05.014

31. Murphy M.P., Hartley R.C. Mitochondria as a therapeutic target for common pathologies. Nat. Rev. Drug. Discov. 2018;17:865–886. doi: 10.1038/nrd.2018.174

32. Candido S., Salemi R., Piccinin S., Falzone L., Libra M. The PIK3CA H1047R mutation confers resistance to BRAF and MEK inhibitors in A375 melanoma cells through the cross-activation of MAPK and PI3KAkt pathways. Pharmaceutics. 2022;14(3):590. doi: 10.3390/pharmaceutics14030590

33. de Backer J., Hoogewijs D. The cytoglobin-dependent transcriptome in melanoma indicates a protective function associated with oxidative stress, inflammation and cancer-associated pathways. Sci. Rep. 2024;14(1):18175. doi: 10.1038/s41598-024-69224-7

34. Attri P., Park J.H., de Backer J., Kim M., Yun J.H., Heo Y., Dewilde S., Shiratani M., Choi E.H., Lee W., Bogaerts A. Structural modification of NADPH oxidase activator (Noxa 1) by oxidative stress: An experimental and computational study. Int. J. Biol. Macromol. 2020;163:2405–2414. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2020.09.120

35. Li X., Zhou L., Zhang Y., He X., Lu H., Zhang L., Tian Y., Liu X., Zheng H., Shao J., Long M. mGPDH Deficiency leads to melanoma metastasis via induced NRF2. J. Cell. Mol. Med. 2021;25(11):5305–5315. doi: 10.1111/jcmm.16542

36. Sarowar S., Cirillo D., Játiva P., Nilsen M.H., Otragane S.A., Heggdal J., Selheim F., Ceña V., Bjørsvik H.R., Enger P.Ø. The styryl benzoic acid derivative DC10 potentiates radiotherapy by targeting the xCT-glutathione axis. Front. Oncol. 2022;12:786739. doi: 10.3389/fonc.2022.786739

37. Tyurina Y.Y., Kapralov A.A.., Tyurin V.A., Shurin G., Amoscato A.A., Rajasundaram D., Tian H., Bunimovich Y.L., Nefedova Y., Herrick W.G., Parchment R.E., Doroshow J.H., Bayir H., Srivastava A.K., Kagan V.E. Redox phospholipidomics discovers pro-ferroptotic death signals in A375 melanoma cells in vitro and in vivo. Redox Biol. 2023;61:102650. doi: 10.1016/j.redox.2023.102650

38. Jandova J., Wondrak G.T. Genomic GLO1 deletion modulates TXNIP expression, glucose metabolism, and redox homeostasis while accelerating human A375 malignant melanoma tumor growth. Redox Biol. 2021;39:101838. doi: 10.1016/j.redox.2020.101838

39. Cirillo D., Sarowar S., Øyvind Enger P., Bjørsvik H.R. Structure-activity-relationship-aided design and synthesis of xCT antiporter inhibitors. ChemMed-Chem. 2021;16(17):2650–2668. doi: 10.1002/cmdc.202100204

40. Носарева О.Л., Степовая Е.А. Роль окислительной модификации белков в регуляции и реализации клеточной гибели лимфоцитов крови в условиях блокирования синтеза глутатиона при окислительном стрессе. Мед. иммунол. 2024;26(4):671–676. doi: 10.15789/1563-0625-ROO-16615

41. Носарева О.Л., Степовая Е.А., Шахристова Е.В., Алексеева О.Н., Кузьменко Д.И., Садыкова А.А., Новицкий В.В. Роль редокс-статуса и окислительной модификации белков в реализации апоптоза лимфоцитов крови человека в норме и при экспериментальном окислительном стрессе. Рос. физиол. ж. 2019;105(3):327–338. doi: 10.1134/S0869813919030063

42. Terzuoli E., Bellan C., Aversa S., Ciccone V., Morbidelli L., Giachetti A., Donnini S., Ziche M. ALDH3A1 Overexpression in melanoma and lung tumors drives cancer stem cell expansion, impairing immune surveillance through enhanced PD-L1 output. Cancers. 2019;11(12):1963. doi: 10.3390/cancers11121963

43. Melo F.H.Md., Gonçalves D.A., Sousa R.Xd., Icimoto M.Y., Fernandes Dd.C., Laurindo F.R.M., Jasiulionis M.G. Metastatic melanoma progression is associated with endothelial nitric oxide synthase uncoupling induced by loss of eNOS:BH4 stoichiometry. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(17):9556. doi: 10.3390/ijms22179556

44. Hawkins C.L., Davies M.J. Detection, identification, and quantification of oxidative protein modifications. J. Biol. Chem. 2019;294(51):19683–19708. doi: 10.1074/jbc.REV119.006217

45. Dilek O. Current probes for imaging carbonylation in cellular systems and their relevance to progression of diseases. Technol. Cancer Res. Treat. 2022;21:15330338221137303. doi: 10.1177/15330338221137303

46. Носарева О.Л., Рязанцева Н.В., Степовая Е.А., Шахристова Е.В., Степанова Е.А., Гулая B.C. Участие белков теплового шока 27 и 70 в редокс-зависимой регуляции апоптоза опухолевых клеток линии Jurkat. Биомед. химия. 2016;62(6):670–673. doi: 10.18097/PBMC20166206670

47. Nosareva O.L., Stepovaya E.A., Litvinova L.S., Yurova K.A. Heat shock protein Hsp27 and the status of the glutathione system in dexamethasone-induced apoptosis of Jurkat tumor cells. Bull. Exp. Biol. Med. 2024;176(5):617–619. doi: 10.1007/s10517-024-06079-y

48. Дубинина Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клинико-биохимические аспекты. СПб.: Медицинская пресса, 2006. 400 с.

49. Ogata F.T., Branco V., Vale F.F., Coppo L. Glutaredoxin: Discovery, redox defense and much more. Redox Biol. 2021;43:101975. doi: 10.1016/j.redox.2021.101975

50. Lennicke C., Rahn J., Lichtenfels R., Wessjohann L.A., Seliger B. Hydrogen peroxide – production, fate and role in redox signaling of tumor cells. Cell. Commun. Signal. 2015;13:39. doi: 10.1186/s12964-015-0118-6

51. Kennedy L., Sandhu J.K., Harper M.E., Cuperlovic-Culf M. Role of glutathione in cancer: From mechanisms to therapies. Biomolecules. 2020;10(10):1429. doi: 10.3390/biom10101429

52. Kalinina E., Novichkova M. Glutathione in protein redox modulation through S-glutathionylation and S-nitrosylation. Molecules. 2021;26(2):435. doi: 10.3390/molecules26020435

53. Vašková J., Kočan L., Vaško L., Perjési P. Glutathione-related enzymes and proteins: A review. Molecules. 2023;28(3):1447. doi: 10.3390/molecules28031447

54. Kalinina E.V., Chernov N.N., Novichkova M.D. Role of glutathione, glutathione transferase, and glutaredoxin in regulation of redox-dependent processes. Biochemistry (Mosc.). 2014;79(13):1562–1583. doi: 10.1134/S0006297914130082

55. Chai Y.C., Mieyal J.J. Glutathione and glutaredoxin-key players in cellular redox homeostasis and signaling. Antioxidants (Basel). 2023;12(8):1553. doi: 10.3390/antiox12081553

56. Miller C.G., Holmgren A., Arnér E.S.J., Schmidt E.E. NADPH-dependent and -independent disulfide reductase systems. Free Radic. Biol. Med. 2018;127:248–261. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.03.051

57. Scirè A., Cianfruglia L., Minnelli C., Bartolini D., Torquato P., Principato G., Galli F., Armeni T. Glutathione compartmentalization and its role in glutathionylation and other regulatory processes of cellular pathways. Biofactors. 2019;45(2):152–168. doi: 10.1002/biof.1476

58. Kalinina E.V., Chernov N.N., Saprin A.N. Involvement of thio-, peroxi-, and glutaredoxins in cellular redox-dependent processes. Biochemistry (Mosc). 2008;73(13):1493–1510. doi: 10.1134/s0006297908130099

59. Jastrząb A., Skrzydlewska E. Thioredoxin-dependent system. Application of inhibitors. J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2021;36(1):362–371. doi: 10.1080/14756366.2020.1867121

60. Dobrovolska O., Rychkov G., Shumilina E., Nerinovski K., Schmidt A., Shabalin K., Yakimov A., Dikiy A. Structural insights into interaction between mammalian methionine sulfoxide reductase B1 and thioredoxin. J. Biomed. Biotechnol. 2012;2012:586539. doi: 10.1155/2012/586539

61. Mohammadi F., Soltani A., Ghahremanloo A., Javid H., Hashemy S.I. The thioredoxin system and cancer therapy: a review. Cancer Chemother. Pharmacol. 2019;84(5):925–935. doi: 10.1007/s00280-019-03912-4

62. Goldberg S.F., Miele M.E., Hatta N., Takata M., Paquette-Straub C., Freedman L.P., Welch D.R. Melanoma metastasis suppression by chromosome 6: evidence for a pathway regulated by CRSP3 and TXNIP. Cancer Res. 2003;63(2):432–440.

63. Fujii J., Ochi H., Yamada S. A comprehensive review of peroxiredoxin 4, a redox protein evolved in oxidative protein folding coupled with hydrogen peroxide detoxification. Free Radic. Biol. Med. 2025;227:336–354. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2024.12.015

64. Rhee S.G. Overview on peroxiredoxin. Mol. Cells. 2016;39(1):1–5. doi: 10.14348/molcells.2016.2368

65. Carvalho L.A.C., Truzzi D.R, Fallani T.S., Alves S.V., Toledo J.C.Jr., Augusto O., Netto L.E.S., Meotti F.C. Urate hydroperoxide oxidizes human peroxiredoxin 1 and peroxiredoxin 2. J. Biol. Chem. 2017;292(21):8705–8715. doi: 10.1074/jbc.M116.767657

66. Peskin A.V., Pace P.E., Behring J.B., Paton L.N., Soethoudt M., Bachschmid M.M., Winterbourn C.C. Glutathionylation of the active site cysteines of peroxiredoxin 2 and recycling by glutaredoxin. J. Biol. Chem. 2016;291(6):3053–3062. doi: 10.1074/jbc.M115.692798