ВНУТРИОПУХОЛЕВАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ АМПЛИФИКАЦИИ В HER2/neu-ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПОДТИПАХ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Люминальный В HER2/neu-положительный и HER2/neu-положительный (не люминальный) подтипы рака молочной железы (РМЖ) характеризуются амплификацией гена HER2/neu и гиперэкспрессией соответствующего белка на мембране опухолевых клеток. Для лечения пациентов c HER2/neu-положительным РМЖ разработаны и применяются в различном режиме и комбинациях несколько таргетных препаратов, однако их использование существенно ограничено первичной или приобретенной резистентностью, в основе которой лежит множество факторов, в том числе и генетическая гетерогенность опухоли. Целью нашей работы было оценить гетерогенность амплификации HER2/neu в HER2/neu-положительных подтипах РМЖ – люминальном В HER2/neu-положительном и HER2/neu-положительном (не люминальном). Материал и методы. В исследование вошли 210 пациентов с неопределенной (2+) иммуногистохимической оценкой экспрессии HER2/neu, которым в рамках первичной диагностики РМЖ выполняли FISH-исследование с двойной флуоресцентной меткой для оценки статуса гена HER2/neu. Результаты и их обсуждение. В ходе исследования было выявлено, что ген HER2/neu, экспрессия которого имеет основополагающее значение в патогенезе люминального В HER2/neu-положительного и HER2/neu-положительного (не люминального) РМЖ, характеризуется выраженным гетерогенным характером амплификации в 31 % случаев. При этом как гетерогенные мы интерпретировали опухоли, содержащие клетки с соотношением HER2/CEP17 < 2 и количеством копий гена 4 ≤ HER2/neu < 6, т.е. клетки с отсутствием амплификации гена HER2/neu. Группы люминальных В и HER2/neu-положительных опухолей статистически значимо не различались по количеству гетерогенных по амплификации HER2/neu. В ходе ROC-анализа была установлена диагностическая значимость показателя HER2/CEP17 для выявления гетерогенности опухоли: пороговое значение показателя, при котором достигалась диагностическая эффективность 95 %, составило 2,6. Заключение. Гетерогенность амплификации HER2/neu обнаруживается при FISH-анализе в 31 % случаев РМЖ и не зависит от принадлежности опухоли к люминальному В HER2/neu-положительному или HER2/neu-положительному (не люминальному) подтипу. Если в образце опухоли с положительным HER2/neu-статусом соотношение HER2/CEP17 ≤ 2,6, такой образец с вероятностью 95 % будет содержать минорные субклоны без амплификации HER2/neu. Феномен гетерогенности амплификации HER2/neu в HER2/neu-положительных опухолях может иметь важное значение при прогнозировании исхода заболевания и выбора тактики лечения РМЖ.

1. Завалишина Л.Э., Данилова Н.В., Мационис А.Э., Павленко И.А. Особенности амплификации генов на длинном плече 17-й хромосомы в различных молекулярно-генетических подтипах рака молочной железы. Арх. патологии. 2014; 76 (2): 8–12.

2. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). Ред. А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. 250 с.

3. Колядина И.В., Поддубная И.В., Франк Г.А., Комов Д.В., Карселадзе А.И., Ермилова В.Д., Вишневская Я.В. Гетерогенность рака молочной железы I стадии: биологическое и прогностическое значение. Злокачеств. опухоли. 2015; 4 (1): 35–45. doi: 10.18027/2224-5057-2015-1-31-40.

4. Стенина М.Б. HER2 как мишень современной противоопухолевой терапии рака молочной железы. Эффектив. фармакотерапия. 2015; (10): 24–31.

5. Рак молочной железы. Практическое руководство для врачей. Ред. Г.А. Франк, Л.Э. Завалишина, К.М. Пожарисский. М.: РМАПО, 2014. 168 c.

6. Beca F., Polyak K. Intratumor heterogeneity in breast cancer. Adv. Exp. Med. Biol. 2016; 882: 169–189. doi: 10.1007/978-3-319-22909-6_7.

7. Buckley N.E., Forde C., McArt D.G., Boyle D.P., Mullan P.B., James J.A., Maxwell P., McQuaid S., Salto-Tellez M. Quantification of HER2 heterogeneity in breast cancer-implications for identification of subdominant clones for personalised treatment. Sci. Rep. 2016; 6: 23383. doi: 10.1038/srep23383.

8. Ellsworth R.E., Blackburn H.L., Shriver C.D., Soon-Shiong P., Ellsworth D.L. Molecular heterogeneity in breast cancer: State of the science and implications for patient care. Semin. Cell Dev. Biol. 2017; 64: 65–72. doi: 10.1016/j.semcdb. 2016.08.025.

9. Krishnamurti U., Silverman J.F. HER2 in breast cancer: a review and update. Adv. Anat. Pathol. 2014; 21 (2): 100–107. doi: 10.1097/PAP.0000000000000015.

10. Landmann A., Farrugia D.J., Diego E., Bonaventura M., Soran A., Johnson R., Dabbs D.J., Clark B., Brufsky A., Davidson N.E., Lembersky B.C., Jankowitz R.C., Puhalla S., Ahrendt G.M., McAuliffe P.F., Bhargava R. HER2 equivocal breast cancer and neoadjuvant therapy: Is response similar to HER2-positive or HER2-negative tumors? J. Clin. Oncol. 2016; 34 (Suppl. 15): 612. doi: 10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.612.

11. Lipinski K.A., Barber L.J., Davies M.N., Ashenden M., Sottoriva A., Gerlinger M. Cancer Evolution and the Limits of Predictability in Precision Cancer Medicine. Trends Cancer. 2016; 2 (1): 49–63. doi: 10.1016/j.trecan.2015.11.003.

12. Marotta M., Onodera T., Johnson J. Budd G.T., Watanabe T., Cui X., Giuliano A.E., Niida A., Tanaka H. Palindromic amplification of the ERBB2 oncogene in primary HER2-positive breast tumors. Sci. Rep. 2017; 7: 41921. doi: 10.1038/srep41921.

13. Martelotto L., Ng C.K., Piscuoglio S., Weigelt B., Reis-Filho J.S. Breast cancer intra-tumor heterogeneity. Breast Cancer Res. 2014; 16: 210. doi: 10.1186/bcr3658.

14. McGranahan N., Swanton C. Clonal heterogeneity and tumor evolution: past, present, and the future. Cell. 2017; 168 (4): 613–628. doi: 10.1016/j.cell.2017.01.018.

15. Murray C., D’Arcy C., Gullo G., Flanagan L., Quinn C.M. Human epidermal growth factor receptor 2 testing by fluorescent in situ hybridization: positive or negative? ASCO/College of American Pathologists guidelines 2007, 2013, and 2018. Arch. Pathol. Lab. Med. 2019; 143 (4): 412–413. doi: 10.5858/arpa.2018-0905-LE.

16. Ng C.K., Martelotto L.G., Gauthier A., Wen H.C., Piscuoglio S., Lim R.S., Cowell C.F., Wilkerson P.M., Wai P., Rodrigues D.N., Arnould L., Geyer F.C., Bromberg S.E., Lacroix-Triki M., Penault-Llorca F., Giard S., Sastre-Garau X., Natrajan R., Norton L., Cottu P.H., Weigelt B., Vincent-Salomon A., Reis-Filho J.S. Intra-tumor genetic heterogeneity and alternative driver genetic alterations in breast cancers with heterogeneous HER2 gene amplification. Genome Biol. 2015; 16 (1): 107. doi: 10.1186/s13059-015-0657-6.

17. Nitta H., Kelly B.D., Allred C., Jewell S., Banks P., Dennis E., Grogan T.M. The assessment of HER2 status in breast cancer: the past, the present, and the future. Pathology Int. 2016; 66: 313–324 doi: 10.1111/pin.12407.

18. Pekar G., Kasselaki I., Pekar-Lukacs A., Dekany C., Hellberg D., Tot T. Equivocal (HER2 IHC 2+) breast carcinomas: gene-protein assay testing reveals association between genetic heterogeneity, individual cell amplification status and potential treatment benefits. Histopathology. 2019; 74 (2): 300–310. doi: 10.1111/his.13733.

19. Rye I.H., Trinh A., Saetersdal A.B., Nebdal D., Lingjaerde O.C., Almendro V., Polyak K., Børresen-Dale A.L., Helland Å., Markowetz F., Russnes H.G. Intratumor heterogeneity defines treatment-resistant HER2+ breast tumors. Mol. Oncol. 2018; 12 (11): 1838–1855. doi: 10.1002/1878-0261.12375.

20. Sapino A., Maletta F., Verdun di Cantogno L., Macri L., Botta C., Gugliotta P., Scalzo M.S., Annaratone L., Balmativola D., Pietribiasi F., Bernardi P., Arisio R., Viberti L., Guzzetti S., Orlassino R., Ercolani C., Mottolese M., Viale G., Marchio C. Gene status in HER2 equivocal breast carcinomas: impact of distinct recommendations and contribution of a polymerase chain reaction-based method. Oncologist. 2014; 19 (11): 1118–1126. doi: 10.1634/theoncologist.2014-0195.

21. Seol H., Lee H.J., Choi Y., Lee H.E., Kim Y.J., Kim J.H., Kang E., Kim S.W., Park S.Y. Intratumoral heterogeneity of HER2 gene amplification in breast cancer: its clinicopathological significance. Mod. Pathol. 2012; 25: 938–948.

22. Sorlie T. The impact of gene expression patterns in breast cancer. Clin. Chem. 2016; 62 (8): 1150–1151. doi: 10.1373/clinchem.2015.253229.

23. Turashvili G., Brogi E. Tumor heterogeneity in breast cancer. Front. Med. 2017; 4: 227. doi: 10.3389/fmed.2017.00227.

24. Velloso F.J., Bianco A.F., Farias J.O., Torres N.E., Ferruzo P.Y., Anschau V., Jesus-Ferreira H.C., Chang T., Sogayar M.C., Zerbini L.F., Correa R.G. The crossroads of breast cancer progression: insights into the modulation of major signaling pathways. Onco Targets Ther. 2017; 10: 5491–5524. doi: 10.2147/OTT.S142154.

25. Wolff A.C., Hammond M.E.H., Alison K.H., Harvey B.E., McShane L.M., Dowsett M. HER2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline focused update summary. J. Oncol. Pract. 2018; 4 (7): 437–441. doi: 10.1200/JOP.18.00206.

26. Wu Y., Wu K., Chen Z., Zheng W., Zhang L., Yu Y., Su D., Liu S., Sheng Y. Genetic heterogeneity of HER2/Neu in breast carcinoma: a meta analysis. Int. J. Clin. Exp. Med. 2017; 10 (2): 1900–1908.

27. Yang L., Zhang Z., Li J., Chen M., Yang J., Fu J., Bu H., Tang S., Liu Y., Li H., Li X., Xu F., Teng X., Yang Y., Ma Y., Guo S., Wang J., Guo D. A decision tree-based prediction model for fluorescence in situ hybridization HER2 gene status in HER2 immunohistochemistry-2+ breast cancers: a 2538-case multicenter study on consecutive surgical specimens. J. Cancer. 2018; 9 (13): 2327–2333. doi: 10.7150/jca.25586.