МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ СОЕДИНЕНИЙ ЛИТИЯ

В настоящем обзоре обобщены данные литературы, посвященные роли соединений лития в современной фармакотерапии различных заболеваний центральной нервной системы. Уделяется внимание и другим лечебным свойствам лития при атеросклерозе, сердечно-сосудистых заболеваниях, диабете, нарушениях кроветворения, воспалении, болезнях мочевыделительной системы. Охарактеризованы возможные пути доставки лития в организм, в частности, при соединении соли лития с сорбентом (твердым пористым носителем). Такие соединения обладают дополнительными терапевтическими свойствами. Анализируются данные о значении соединений лития в исследованиях на моделях заболеваний нервной системы у животных, в том числе неонатальной ишемии/гипоксии головного мозга in vivo, нейродегенеративных заболеваний, психопатологических состояний (агрессивность, депрессия), черепно-мозговой травмы. Приводятся работы, в которых исследуются результаты применения препаратов лития в клинической практике. При этом подчеркивается влияние генетических факторов на эффекты применения лития. Особое внимание уделено возможности предотвращения токсичности соединений лития для организма. Обсуждаются известные на сегодня молекулярные механизмы действия лития − ингибирование киназы гликогенсинтазы-3β (GSK-3β) и инозитолмонофосфатазы-1 (IMPA-1), которые являются ключевыми для аутофагии, окислительного стресса, воспаления, функции митохондрий, индукции нейротрофических факторов, апоптоза. Сделано заключение о том, что изучение молекулярных путей функционирования соединений лития дает возможность понимания как причин его эффективности при заболеваниях нервной системы, так механизмов действия на другие системы организма.

1. Алиева Т.А., Аллахвердиева Л.И. Изменение концентрации микроэлемента лития в крови и лимфе в зависимости от уровня гистамина и серотонина при анафилактическом шоке и феномене Артюса. Иммунология. 2015; 36 (1): 19–22.

2. Беккер Р.А., Быков Ю.В. Препараты лития в психиатрии, наркологии и неврологии (к 70-летию открытия Джона Кейда). Часть I. Историческая. Acta Biomed. Sci. 2019; 4 (1): 72–80. doi: 10.29413/ABS.2019-4.1.11.

3. Бородин Ю.И., Коненков В.И., Пармон В.Н., Любарский М.С., Рачковская Л.Н., Бгатова Н.П., Летягин А.Ю. Биологические свойства сорбентов и перспективы их применения. Успехи соврем. биологии. 2014; 134 (3): 236–248.

4. Бородин Ю.И., Рачковская Л.Н., Дарнева И.С., Новоселова Т.И., Энтеросорбент Ноолит: для физической и психологической реабилитации организма. Новосибирск: Сова, 2006. 220 с.

5. Громова О.А., Торшин И.Ю., Никонов А.А., Гоголева И.В. Литийсодержащее средство для профилактики и лечения цереброваскулярных заболеваний и способ применения данного средства. Пат. РФ № 2367427; Опубл. 20.09.2009.

6. Замощина Т.А. 35 лет изучения солей лития. Бюл. сиб. мед. 2006; 5 (Прил. 2): 26–29.

7. Котлярова А.А., Летягин А.Ю., Толстикова Т.Г., Рачковская Л.Н., Робинсон М.В. Коррекция препаратами лития нейродегенеративных изменений при алкоголизме: клеточно-молекулярные механизмы. Вестн. НГУ. Сер. Биол., клин. мед. 2015; 13 (2): 56–66.

8. Машковский М.Д. Лекарственные средства, 16-е изд. М.: Новая волна, 2012. 1216 с.

9. Меньшанов П.Н., Баннова А.В., Дыгало Н.Н. Токсические эффекты хлорида лития в раннем неонатальном периоде развития крыс. Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2016; 160 (10): 460–463. doi: 10.1007/s10517-016-3196-6.

10. Моргун А.В., Кувачева Н.В., Хилажева Е.Д., Пожиленкова Е.А., Салмина А.Б. Изучение метаболического сопряжения и межклеточных взаимодействий на модели нейроваскулярной единицы in vitro. Сиб. мед. обозрение. 2015; 91 (1): 28–31.

11. Остренко К.С., Галочкин В.А., Громова О.А., Расташанский В.В., Торшин И.Ю., Аскорбат анион – эффективный противострессовый лиганд нового поколения для лития. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2017; 2: 45–52.

12. Плотников Е.Ю., Силачев Д.Н., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Янкаускас С.С., Зоров С.Д., Бабенко В.А., Скулачев М.В., Зоров Д.Б. Соли лития – простые, но магические (обзор). Биохимия. 2014; 79 (8): 932–943.

13. Попова Т.В., Рачковская Л.Н., Шкиль Н.Н., Летягин А.Ю., Толстикова Т.Г. Изучение антибактериальной активности нового серебросодержащего пористого комплекса. Мед. и образ. в Сибири. 2016. (Спецвыпуск). URL http://ngmu.ru/cozo/mos/article/abauthors.php?id=2055 (accessed 1.30.18).

14. Пронин А.В., Громова О.А., Сардарян И.С., Торшин И.Ю., Стельмашук Е.В., Остренко К.С., Александрова О.П., Генрихс Е.Е., Хаспеков Л.Г. Адаптогенные и нейропротективные свойства аскорбата лития. Журн. неврологии и психиатрии. 2016; 116 (12): 86–91. doi: 10.17116/jnevro201611612186-91.

15. Рачковская Л.Н., Бгатова Н.П., Бородин Ю.И., Коненков В.И. Протекторные свойства сорбентов, возможности применения в лимфологии. В кн. Лимфология. Новосибирск: Манускрипт, 2012: 1063–1094.

16. Рачковская Л.Н., Летягин А.Ю., Бурмистров В.А., Королев М.А., Гельфонд Н.Е. Медицинские сорбенты для практического здравоохранения. Сиб. науч. мед. журн. 2015; 35 (2): 47–54.

17. Рачковская Л.Н., Штерцер Н.Н., Рачковский Э.Э., Котлярова А.А., Хасин А.В. Термографическое исследование литийсодержащих сорбентов. Завод. лаборатория. Диагност. материалов. 2015; 81 (10): 37–39.

18. Силачёв Д.Н., Плотников Е.Ю., Бабенко В.А., Савченко Е.С., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Гуляев М.В., Пирогов Ю.А., Сухих Г.Т., Зоров Д.Б. Защита клеток нейроваскулярной единицы хлоридом лития и вальпроатом натрия предотвращает повреждение головного мозга при неонатальной ишемии/гипоксии. Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2015; 160 (9): 295–301.

19. Смагин Д.А., Кудрявцева Н.Н. Анксиогенный и анксиолитический эффекты хлорида лития при превентивном и лечебном способах введения самцам мышей с повторным опытом агрессии. Журн. высш. нерв. деятельности. 2014; 64 (6): 646–659.

20. Agam G., Bersudsky Y., Berry G.T., Moechars D., Lavi-Avnon Y., Belmaker R.H. Knockout mice in understanding the mechanism of action of lithium. Biochem. Soc. Trans. 2009; (Pt. 5): 1121–1125. doi: 10.1042/BST0371121.

21. Brown K.M., Tracy D.K. Lithium: the pharmacodynamic actions of the amazing ion. Ther. Adv. Psychopharmacol. 2013; 3(3): 163–176. doi: 10.1177/2045125312471963.

22. Can A., Piantadosi S.C., Gould T.D. Differential antidepressant-like response to lithium treatment between mouse strains: Effects of sex, maternal care, and mixed genetic background. Psychopharmacology (Berl.). 2013; 228 (3):411–418. doi: 10.1007/s00213-013-3045-5.

23. Chiu C.-T., Chuang D.-M. Molecular actions and therapeutic potential of lithium in preclinical and clinical studies of CNS disorders. Pharmacol. Ther. 2010; 128 (2): 281–304. doi: 10.1016/j.pharmthera.2010.07.006.

24. Chuang D.-M. Neuroprotective and neurotrophic actions of the mood stabilizer lithium: can it be used to treat neurodegenerative diseases? Crit. Rev. Neurobiol. 2004; 16 (1-2): 83–90.

25. Cipriani A., Hawton K., Stockton S., Geddes J.R. Lithium in the prevention of suicide in mood disorders: updated systematic review and meta-analysis. BMJ. 2013; 346: f3646. doi: 10.1136/bmj.f3646.

26. Cole A.R. Glycogen synthase kinase 3 substrates in mood disorders and schizophrenia. FEBS J. 2013; 280 (21): 5213–5227. doi: 10.1111/febs.12407.

27. Comai S., Tau M., Gobbi G. The psychopharmacology of aggressive behavior: a translational approach: part 1: neurobiology. J. Clin. Psychopharmacol. 2012; 32 (1): 83–94. doi: 10.1097/JCP.0b013e31823f8770.

28. Dolara P. Occurrence, exposure, effects, recommended intake and possible dietary use of selected trace compounds (aluminium, bismuth, cobalt, gold, lithium, nickel, silver). Int. J. Food Sci. Nutr. 2014; 65 (8): 911–924. doi: 10.3109/09637486.2014.937801.

29. Dudev T., Lim C. Competition between Li+ and Mg2+ in metalloproteins. Implications for lithium therapy. J. Am. Chem. Soc. 2011; 133 (24): 9506–9515. doi: 10.1021/ja201985s.

30. Emamghoreishi M., Keshavarz M., Nekooeian A.A. Acute and chronic effects of lithium on BDNF and GDNF mRNA and protein levels in rat primary neuronal, astroglial and neuroastroglia cultures. Iran J. Basic Med. Sci. 2015; 18 (3): 240–246.

31. Forlenza O.V., De-Paula V.J.R., Diniz B.S.O. Neuroprotective effects of lithium: implications for the treatment of Alzheimer’s disease and related neurodegenerative disorders. ACS Chem. Neurosci. 2014; 5 (6): 443–450. doi: 10.1021/cn5000309.

32. Freland L., Beaulieu J.-M. Inhibition of GSK3 by lithium, from single molecules to signaling networks. Front. Mol. Neurosci. 2012; 5: 14. doi: 10.3389/fnmol.2012.00014.

33. Kerr F., Bjedov I., Sofola-Adesakin O. Molecular mechanisms of lithium action: Switching the light on multiple targets for dementia using animal models. Front. Mol. Neurosci. 2018; 11: 297. doi: 10.3389/fnmol.2018.00297.

34. Korycka A., Robak T. The effect of lithium on haematopoiesis of patients with acute myeloid leukaemia. Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz.). 1991; 39 (5-6): 501–509.

35. Lloyd L.C., Giaroli G., Taylor D., Tracy D.K. Bipolar depression: clinically missed, pharmacologically mismanaged. Ther. Adv. Psychopharmacol. 2011; 1 (5): 153–162. doi: 10.1177/2045125311420752.

36. Malhi G.S., Bargh D.M., Kuiper S., Coulston C.M., Das P. Modeling bipolar disorder suicidality. Bipolar Disord. 2013; 15 (5): 559–574. doi: 10.1111/bdi.12093.

37. Müller-Oerlinghausen B., Lewitzk U. Lithium reduces pathological aggression and suicidality: a minireview. Neuropsychobiology. 2010; 62 (1): 43–49. doi: 10.1159/000314309.

38. Oruch R., Elderbi M.A., Khattab H.A., Pryme I.F., Lund A. Lithium: a review of pharmacology, clinical uses, and toxicity. Eur. J. Pharmacol. 2014; 740: 464–473. doi: 10.1016/j.ejphar.2014.06.042.

39. Praharaj S.K. Metformin for lithium-induced weight gain: A case report. Clin. Psychopharmacol. Neurosci. 2016; 14 (1): 101–103. doi: 10.9758/cpn.2016.14.1.101.

40. Sade Y., Kara N.Z., Toker L., Bersudsky Y., Einat H., Agam G. Beware of your mouse strain; differential effects of lithium on behavioral and neurochemical phenotypes in Harlan ICR mice bred in Israel or the USA. Pharmacol. Biochem. Behav. 2014; 124: 36–39. doi: 10.1016/j.pbb.2014.05.007.

41. Saeidnia S., Abdollahi M. Concerns on the growing use of lithium: the pros and cons. Iran. Red Crescent Med. J. 2013; 15 (8): 629–632. doi: 10.5812/ircmj.13756.

42. Shafti S.S. Olanzapine vs. lithium in management of acute mania. J. Affect. Disord. 2010; 122 (3): 273–276. doi: 10.1016/j.jad.2009.08.013.

43. Toker L., Bersudsky Y., Plaschkes I., Chalifa-Caspi V., Berry G.T., Buccafusca R., Moechars D., Belmaker R.H., Agam G. Inositol-related gene knockouts mimic lithium’s effect on mitochondrial function. Neuropsychopharmacology. 2014; 39 (2): 319–328. doi: 10.1038/npp.2013.194.

44. Valvassori S.S., Resende W.R., Lopes-Borges J., Mariot E., Dal-Pont G.C., Vitto M.F., Luz G., de Souza C.T., Quevedo J. Effects of mood stabilizers on oxidative stress-induced cell death signaling pathways in the brains of rats subjected to the ouabaininduced animal model of mania: Mood stabilizers exert protective effects against ouabain-induced activation of the cell death pathway. J. Psychiatr. Res. 2015; 65: 63–70. doi: 10.1016/j.jpsychires.2015.04.009.

45. Vestergaard P., Schou M. Does long-term lithium treatment induce diabetes mellitus? Neuropsychobiology. 1987; 17 (3): 130–132. doi: 10.1159/000118351.

46. Voors A.W. Lithium in the drinking water and atherosclerotic heart death: Epidemiologic argument for protective effect. Am. J. Epidemiol. 1970; 92 (3): 164–71. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a121194.

47. Ye C., Greenberg M.L. Inositol synthesis regulates the activation of GSK-3α in neuronal cells. J. Neurochem. 2015; 133 (2): 273–283. doi: 10.1111/jnc.12978.

48. Zhao L., Gong N., Liu M., Pan X., Sang S., Sun X., Yu Z., Fang Q., Zhao N., Fei G., Jin L., Zhong C., Xu T. Beneficial synergistic effects of microdose lithium with pyrroloquinoline quinone in an Alzheimer’s disease mouse model. Neurobiol. Aging. 2014; 35 (12): 2736–2745. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.06.003.