Молекулярный докинг в исследовании взаимосвязи субъединицы B холеротоксина с компонентами липидных рафтов
https://doi.org/10.18699/SSMJ20250106
Аннотация
Целью настоящего исследования явилось прогнозирование с применением молекулярного докинга образования комплексов субъединицы В холеротоксина (СТВ) с компонентами липидных рафтов – ганглиозиды GM1 и GM3, лактозилцерамид (LacCer), холестерин.
Материал и методы. В работе использовались моделирование трехмерной структуры комплекса «липидные рафты–СТВ» с получением информации о координатах и энергии связывания лигандов, анализ аминокислотных последовательностей D цепи СТВ, молекулярный докинг.
Результаты. С помощью метода молекулярного докинга получены трехмерные структуры комплексов. Предложена топология лигандов GM1, GM3 и холестерина в молекулярной полости D цепи СТВ. Показано, что конформации CTB с лигандами GM1, GM3 и холестерина имеют отрицательную энергию связывания, свидетельствующую о возможности образования устойчивых комплексов. Исключением стал LacCer, который из-за своих химических особенностей, связанных с образованием нестабильных конформеров, не может быть исследован методом докинга.
Заключение. Предложенные алгоритмы создают научную основу для решения важных прикладных задач биоинформатики и фармакологии по изучению патогенеза заболеваний, связанных с дисфункцией липидных рафтов, и их лечения.
При поддержке: Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда (соглашение № 23-25-00049 от 12. 01. 2023)
Об авторах
И. А. Андриевская
Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания
Россия
Россия
Ирина Анатольевна Андриевская, д. б. н., проф. РАН
675004; ул. Калинина, 22; Благовещенск
П. Д. Тимкин
Всероссийский НИИ сои
Россия
Россия
Павел Дмитриевич Тимкин
675028; Игнатьевское ш., 19; Благовещенск
Е. M. Устинов
Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания
Россия
Россия
Егор Михайлович Устинов
675004; ул. Калинина, 22; Благовещенск
Список литературы
1. Levental I., Levental K.R., Heberle F.A. Lipid rafts: controversies resolved, mysteries remain. Trends Cell Biol. 2020;30(5):341–353. doi: 10.1016/j.tcb.2020.01.009
2. Stratmann T. Cholera toxin subunit B as adjuvant – an accelerator in protective immunity and a break in autoimmunity. Vaccines (Basel). 2015;3(3):579–596. doi: 10.3390/vaccines3030579
3. Klotzsch E., Schutz G.J. A critical survey of methods to detect plasma membrane rafts. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2013;368(1611):20120033. doi: 10.1098/rstb.2012.0033
4. Day C.A., Kenworthy A.K. Mechanisms underlying the confined diffusion of cholera toxin B-subunit in intact cell membranes. PLoS One. 2012;7(4):e34923. doi: 10.1371/journal.pone.0034923
5. Kenworthy A.K., Petranova N., Edidin M. High-resolution FRET microscopy of cholera toxin B-subunit and GPI-anchored proteins in cell plasma membranes. Mol. Biol. Cell. 2000;11(5):1645–1655. doi: 10.1091/mbc.11.5.1645
6. Fujinaga Y., Wolf A.A., Rodighiero C., Wheeler H., Tsai B., Allen L., Jobling M.G., Rapoport T., Holmes R.K., Lencer W.I. Gangliosides that associate with lipid rafts mediate transport of cholera and related toxins from the plasma membrane to endoplasmic reticulum. Mol. Biol. Cell. 2003;14(12):4783–4793. doi: 10.1091/mbc.e03-06-0354
7. Kenworthy A.K., Schmieder S.S., Raghunathan K., Tiwari A., Wang T., Kelly C.V., Lencer W.I. Cholera Toxin as a probe for membrane biology. Toxins (Basel). 2021;13(8):543. doi: 10.3390/toxins13080543
8. Day C.A., Kenworthy A.K. Functions of cholera toxin B-subunit as a raft cross-linker. Essays Biochem. 2015;57:135–145. doi: 10.1042/bse0570135
9. Merritt E.A., Sarfaty S., Chang T.T., Palmer L.M., Jobling M.G., Holmes R.K., Hol W.G. Surprising leads for a cholera toxin receptor-binding antagonist: crystallographic studies of CTB mutants. Structure. 1995;3(6):561–570. doi: 10.1016/s0969-2126(01)00190-3
10. Brooks B.R., Brooks C.L.III, MacKerell A.D. Jr., Nilsson L., Petrella R.J., Roux B., Won Y., Archontis G., Bartels C., Boresch S., … Karplus M. CHARMM: The biomolecular simulation program. J. Comput. Chem. 2009;30(10):1545–1614. doi: 10.1002/jcc.21287
11. Schrödinger L., DeLano W. PyMOL. Available at: http://www.pymol.org/pymol
12. Dassault Systèmes BIOVIA. Discovery Studio Modeling Environment, Release 2017. Dassault Systèmes; 2016. Available at: https://www.3ds.com/products/biovia/discovery-studio
13. PubChem. Cholera Toxin B-subunit. Available at: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/16760533#section=Structures
14. Krivák R., Hoksza D. P2Rank: machine learning based tool for rapid and accurate prediction of ligand binding sites from protein structure. J. Cheminform. 2018;10(1):39. doi: 10.1186/s13321-018-0285-8
15. Sweeney A., Mulvaney T., Maiorca M., Topf M. ChemEM: Flexible docking of small molecules in Cryo-EM structures. J. Med. Chem. 2024;67(1):199–212. doi: 10.1021/acs.jmedchem.3c01134
16. Simons K., Toomre D. Lipid rafts and signal transduction. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2000;1(1):31–39. doi: 10.1038/35036052
17. Agu P.C., Afiukwa C.A., Orji O.U., Ezeh E.M., Ofoke I.H., Ogbu C.O., Ugwuja E.I., Aja P.M. Molecular docking as a tool for the discovery of molecular targets of nutraceuticals in diseases management. Sci. Rep. 2023;13(1):13398. doi: 10.1038/s41598-023-40160-2
18. Varshney P., Yadav V., Saini N. Lipid rafts in immune signalling: current progress and future perspective. Immunology. 2016;149(1):13–24. doi: 10.1111/imm.12617
Рецензия
Просмотров:
723
Послать статью по эл. почте 