Производные бензимидазола с противосудорожной активностью и их фармакологические мишени

   Рассмотрены ключевые биомолекулярные мишени, принимающие участие в контроле нейрональной возбудимости, представлены актуальные данные о соединениях ряда бензимидазолов. Особое внимание уделено анализу зависимости между их структурой и противосудорожной активностью. Обзор литературы показал, что производные бензимидазола способны осуществлять модуляцию ионных каналов, рецепторов и других мишеней, вовлеченных в эпилептогенез, что делает их перспективной основой для разработки новых противоэпилептических препаратов; способны усиливать ГАМК-ергическую нейротрансмиссию, демонстрируя выраженные противосудорожные свойства на различных экспериментальных моделях эпилепсии; обладают антагонистическим действием в отношении NMDA-рецепторов, что способствует снижению гипервозбудимости нейронов и нейропротекторному эффекту; оказывают влияние на кальциевые Т-каналы и каналы TRPM7, которые являются важными мишенями для лечения абсанс-эпилепсии и предотвращения рецидивов эпилептического статуса. Селективные агонисты каппа-опиоидных рецепторов также обладают антиконвульсивным действием и способностью блокировать эксайтотоксичность. Рассмотрены лиганды, которые воздействуют на рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором гамма, KV7-каналы, пуриновые P2X3-рецепторы. Дальнейшие исследования в этой области могут привести к созданию более эффективных и безопасных лекарственных средств.

1. Азизова Р.Б., Абдуллаева Н.Н., Усмоналиев И.И. Изменение высших когнитивных функций у больных с эпилепсией. Вопр. науки и образ. 2019;28(77):87–96.

2. Epilepsy: a public health imperative. Geneva: World Health Organization. 2019. Available at: https://www.who.int/publications/i/item/epilepsy-a-public-health-imperative.

3. Клинические рекомендации. Эпилепсия и эпилептический статус у взрослых и детей. 2022. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/741_1

4. Насырова Р.Ф., Сивакова Н.А., Липатова Л.В., Иващенко Д.В., Сосина К.А., Дроков А.П., Шнайдер Н.А. Биологические маркеры эффективности и безопасности противоэпилептических препаратов: фармакогенетика и фармакокинетика. Сиб. мед. обозрение. 2017;(1):17–25. doi: 10.20333/2500136-2017-1-17-25

5. Петрухин А.С., Воронкова К.В., Пылаева О.А., Холин А.А., Ахмедов Т.М. Principals of rational therapy for epilepsy. Лечеб. дело. 2010;(2):10–17.

6. Hamer H.M., Holtkamp M., Kaiser T., Fey S., Rozinat K., Mayer T., Schulze-Bonhage A. Position paper of a German interdisciplinary round table on future designs of trials on adjunctive treatment with antiseizure drugs. Seizure. 2020;78:53–56. doi: 10.1016/j.seizure.2020.03.004

7. Jardosh H.H., Sangani C.B., Patel M.P., Patel R.G. One step synthesis of pyrido [1, 2-a] benzimidazole derivatives of aryloxypyrazole and their antimicrobial evaluation. Chin. Chem. Lett. 2013;24(2):123–126. doi: 10.1016/j.cclet.2013.01.021

8. Спасов А.А., Смирнова Л.А., Гречко О.Ю., Елисеева Н.В., Лифанова Ю.В., Ращенко А.В., Жуковская О.Н., Морковник А.С., Анисимова В.А. Фармакокинетические свойства нового каппа-опиоидного анальгетика – соединения RU-1205 при однократном пероральном введении. Фармация и фармакол. 2021;9(2):149–160.

9. Horton J. Albendazole for the treatment of echinococcosis. Fundam. Clin. Pharmacol. 2003;17(2):205–212. doi: 10.1046/j.1472-8206.2003.00171.x

10. Maltsev D.V., Spasov A.A., Miroshnikov M.V., Skripka M.O., Divaeva L.N. Influence of Diazepino [1, 2-a] benzimidazole derivative (DAB-19) on behavioral aspects of animals. Research Results in Pharmacology. 2020;6(3):9–14. doi: 10.3897/rrpharmacology.6.55142

11. Mathew B., Suresh J., Anbazhagan S., Devaraji V. Hypnotic profile of imines from benzimidazole chalcones: mechanism of synthesis, DFT studies and in silico screening. Cent. Nerv. Syst. Agents Med. Chem. 2013;13(3):207–216. doi: 10.2174/1871524914666140406135930

12. Monga J., Ghosh N.S., Rani I., Singh R., Deswal G., Dhingra A.K., Grewal A.S. Unlocking the pharmacological potential of benzimidazole derivatives: a pathway to drug development. Curr. Top. Med. Chem. 2024;24(5):437–485. doi: 10.2174/0115680266283641240109080047

13. Bhrigu B., Siddiqui N., Pathak D., Alam M.S., Ali R., Azad B. Anticonvulsant evaluation of some newer benzimidazole derivatives: design and synthesis. Acta Pol. Pharm. 2012;69(1):53–62.

14. Bouayyadi A., Aliani A.E., Kasmi Y., Moussaif A., Abbadi N.E., Mesfioui A., Essassi E.M., Mzibri M.E. Molecular docking analysis of α2-containing GABAA receptors with benzimidazoles derivatives. Bioinformation. 2020;16(8):611. doi: 10.6026/97320630016611

15. Korpi E.R., Gründer G., Lüddens H. Drug interactions at GABAA receptors. Prog. Neurobiol. 2002;67(2):113–159.

16. Jain P., Sharma P.K., Rajak H., Pawar R.S., Patil U.K., Singour P.K. Design, synthesis and biological evaluation of some novel benzimidazole derivatives for their potential anticonvulsant activity. Arch. Pharm. Res. 2010;33(7):971–980. doi: 10.1007/s12272-010-0701-8

17. Partap S., Yar M.S., Hassan M.Z., Akhtar M.J., Siddiqui A.A. Design, synthesis, and pharmacological screening of pyridazinone hybrids as anticonvulsant agents Arch. Pharm. (Weinheim). 2017;350(10):1700135.

18. Raghu M.S., Swarup H.A., Prathibha B.S., Yogesh Kumar K., Pradeep Kumar C.B., Alharti F.A., Prashanth M.K., Jeon B.H. Design, synthesis and molecular docking studies of 5, 6-difluoro-1H-benzo [d] imidazole derivatives as effective binders to GABAA receptor with potent anticonvulsant activity. Journal of Molecular Structure. 2023;1285:135502. doi: 10.1016/j.molstruc.2023.135502

19. Sonakshi Tyagi S., Mazumder A., Kumar R., Datt V., Shabana K., Sharma A.S., Ahsan M.J., Yar M.S. Synthesis, characterization, in silico and in vivo evaluation of amino acid derived schiff bases of quinoline-benzimidazole hybrids as anti-epileptic agents. Ind. J. Pharm. Edu. Res. 2024;58(1s):80–92. doi:10.5530/ijper.58.1s.8

20. Salpietro V., Dixon C.L., Guo H., Bello O.D., Vandrovcova J., Efthymiou S., Maroofian R., Heimer G., Burglen L., Valence S., … Houlden H. AMPA receptor GluA2 subunit defects are a cause of neurodevelopmental disorders. Nat. Commun. 2019;10(1):3094. doi: 10.1038/s41467-019-10910-w

21. Quan J., Yang H., Qin F., He Y., Liu J., Zhao Y., Ma C., Cheng M. Discovery of novel tryptamine derivatives as GluN2B subunit-containing NMDA receptor antagonists via pharmacophore-merging strategy with orally available therapeutic effect of cerebral ischemia. Eur. J. Med. Chem. 2023;253:115318. doi: 10.1016/j.ejmech.2023.115318

22. Gulcan H.O., Mavideniz A., Sahin M.F., Orhan I E. Benzimidazole-derived compounds designed for different targets of Alzheimer’s disease. Curr. Med. Chem. 2019;26(18):3260–3278. doi: 10.2174/0929867326666190124123208

23. Chen S., Xu D., Fan L., Fang Z., Wang X., Li M. Roles of N-Methyl-D-aspartate receptors (NMDARs) in epilepsy. Front. Mol. Neurosci. 2022;14:797253. doi: 10.3389/fnmol.2021.797253

24. Baudy R.B., Yardley J.P., Zaleska M.M., Bramlett D.R., Tasse R.P., Kowal D.M., Katz A.H., Moyer J.A., Abou-Gharbia M. Design, synthesis, SAR, and biological evaluation of highly potent benzimidazole-spaced phosphono-α-amino acid competitive NMDA antagonists of the AP-6 type. J. Med. Chem. 2001;44(10):1516–1529. doi: 10.1021/jm000385w

25. Sweatt A.J., Garcia-Espinosa M.A., Wallin R., Hutson S.M. Branched-chain amino acids and neurotransmitter metabolism: Expression of cytosolic branched-chain aminotransferase (BCATc) in the cerebellum and hippocampus. J. Comp. Neurol. 2004;477(4):360–370. doi: 10.1002/cne.20200

26. Hu L.Y., Boxer P.A., Kesten S.R., Lei H.J., Wustrow D.J., Moreland D.W., Zhang L., Ahn K., Ryder T.R., Liu X., … Ohren J. The design and synthesis of human branched-chain amino acid aminotransferase inhibitors for treatment of neurodegenerative diseases. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006;16(9):2337–2340. doi: 10.1016/j.bmcl.2005.07.058

27. Siddiqui N., Alam M.S., Ali R., Yar M.S., Alam O. Synthesis of new benzimidazole and phenyl-hydrazinecarbothiomide hybrids and their anticonvulsant activity. Med. Chem. Res. 2016;25(7):1390–1402. doi: 10.1007/s00044-016-1570-6

28. Goto M., Miyahara I., Hirotsu K., Conway M., Yennawar N., Islam M.M., Hutson S.M. Structural determinants for branched-chain aminotransferase isozyme-specific inhibition by the anticonvulsant drug gabapentin. J. Biol. Chem. 2005;280(44):37246–37256. doi: 10.1074/jbc.M506486200

29. Agostinho A.S., Mietzsch M., Zangrandi L., Kmiec I., Mutti A., Kraus L., Fidzinski P., Schneider U.C., Holtkamp M., Heilbronn R., Schwarzer C. Dynorphin-based “release on demand” gene therapy for drug-resistant temporal lobe epilepsy. EMBO Mol. Med. 2019;11(10):e9963. doi: 10.15252/emmm.201809963

30. Tortella F.C., Long J.B. Characterization of opioid peptide-like anticonvulsant activity in rat cerebrospinal fluid. Brain Res. 1988;456(1):139–146. doi: 10.1016/0006-8993(88)90355-1

31. Dai H., Wang P., Mao H., Mao X., Tan S., Chen Z. Dynorphin activation of kappa opioid receptor protects against epilepsy and seizure-induced brain injury via PI3K/Akt/Nrf2/HO-1 pathway. Cell. Cycle. 2019;18(2):226–237. doi: 10.1080/15384101.2018.1562286

32. Tong G., Zhang B., Zhou X., Zhao J., Sun Z., Tao Y., Pei J., Zhang W. Kappa-opioid agonist U50, 488H-mediated protection against heart failure following myocardial ischemia/reperfusion: dual roles of heme oxygenase-1. Cell. Physiol. Biochem. 2016;39(6):2158–2172. doi: 10.1159/000447911

33. Singh N., Vijayanti S., Saha L., Bhatia A., Banerjee D., Chakrabart A. Neuroprotective effect of Nrf2 activator dimethyl fumarate, on the hippocampal neurons in chemical kindling model in rat. Epilepsy Res. 2018;143:98–104. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2018.02.011

34. Shi Y., Mia W., Teng J., Zhang L. Ginsenoside Rb1 protects the brain from damage induced by epileptic seizure via Nrf2/ARE signaling. Cell. Physiol. Biochem. 2018;45(1):212–225. doi: 10.1159/000486768

35. Guo X.Q., Cao Y.L., Hao F., Yan Z.R., Wang M.L., Liu X.W. Tangeretin alters neuronal apoptosis and ameliorates the severity of seizures in experimental epilepsy-induced rats by modulating apoptotic protein expressions, regulating matrix metalloproteinases, and activating the PI3K/Akt cell survival pathway. Adv. Med. Sci. 2017;62(2):246–253. doi: 10.1016/j.advms.2016.11.011

36. Wei H., Duan G., He J., Meng Q., Liu Y., Chen W., Meng Y. Geniposide attenuates epilepsy symptoms in a mouse model through the PI3K/Akt/GSK3β signaling pathway. Exp. Ther. Med. 2018;15(1):1136–1142. doi: 10.3892/etm.2017.5512

37. Wu Q., Yi X. Down-regulation of long non-coding RNA MALAT1 protects hippocampal neurons against excessive autophagy and apoptosis via the PI3K/Akt signaling pathway in rats with epilepsy. J. Mol. Neurosci. 2018;65(2):234–245. doi: 10.1007/s12031-018-1093-3

38. Vasil’ev P.M., Kalitin K.Y., Spasov A.A., Grechko O.Y., Poroikov V.V., Filimonov D.A., Anisimova V.A. Prediction and study of anticonvulsant properties of benzimidazole derivatives. Pharmac. Chem. J. 2017;50:775–780. doi: 10.1007/s11094-017-1530-6

39. Васильев П.М., Калитин К.Ю., Спасов А.А., Гречко О.Ю., Поройков В.В., Филимонов Д.А., Анисимова В.А. Направленный поиск соединений с противосудорожной активностью в ряду производных бензимидазола. Хим.-фармац. ж. 2016;50(12):3–8. doi: 10.30906/0023-1134-2016-50-12-3-8

40. Гречко О.Ю., Спасов А.А., Калитин К.Ю., Жуковская О.Н., Анисимова В.А. Судорожный порог, феномен «отдачи» и развитие толерантности к противосудорожному эффекту соединения РУ-1205 и диазепама. Эксперим. и клин. фармакол. 2016;79(12):3–6. doi: 10.30906/0869-2092-2016-79-12-3-6

41. Спасов А.А., Гречко О.Ю., Калитин К.Ю., Анисимова В.А. Рецептор-зависимые механизмы противосудорожного действия производного бензимидазола РУ-1205 в сравнении с диазепамом и U-50,488H. Эксперим. и клин. фармакол. 2018;81(2):3–6. doi: 10.30906/0869-2092-2018-81-2-3-6

42. Калитин К.Ю., Гречко О.Ю., Спасов А.А., Анисимова В.А. Противосудорожная активность соединения РУ-1205 на киндлинг-модели интермиттирующих ингаляций паров алкоголя. Эксперим. и клин. фармакол. 2015;78(4):3–5. doi: 10.30906/0869-2092-2015-78-4-3-5

43. Спасов А.А., Калитин К.Ю., Гречко О.Ю., Анисимова В.А. Противоэпилептическая активность нового производного бензимидазола РУ-1205. Бюл. эксперим. биол. и мед. 2015;160(9):320–323.

44. Калитин К.Ю., Гречко О.Ю., Спасов А.А., Сухов А.Г., Анисимова В.А., Матухно А.Е. ГАМКергический механизм противосудорожного эффекта соединения РУ-1205. Бюл. эксперим. биол. и мед. 2017;164(11):582–588.

45. Калитин К.Ю., Спасов А.А., Гречко О.Ю., Сухов А.Г., Вислобоков А.И., Анисимова В.А., Матухно А.Е. Противосудорожная и мембранотропная активность соединения РУ-1205. Эксперим. и клин. фармакол. 2017;80(9):28–34. doi: 10.30906/0869-2092-2017-80-9-28-34

46. Спасов А.А., Гречко О.Ю., Штарева Д.М., Ращенко А.И., Калитин К.Ю., Литвинов Р.А. Изучение взаимодействия соединения РУ-1205 с анализаторами нейромедиаторных систем. Вестн. ВолгГМУ. 2014;(2):120–122.

47. Семенова Ю.В., Елисеева Н.В., Мазанова Л.С., Гречко О.Ю., Анисимова В.А., Спасов А.А. Острая токсичность каппа-опиоидного агониста-соединения РУ-1205 при пероральном введении. Волгогр. науч.-мед. ж. 2019;(2):44–47.

48. Nelson M.T., Todorovic S.M., Perez-Reyes E. The role of T-type calcium channels in epilepsy and pain. Curr. Pharm. Des. 2006;12(18):2189–2197. doi: 10.2174/138161206777585184

49. Iftinca M., McKay B.E., Snutch T.P., McRory J.E., Turner R.W., Zamponi G.W. Temperature dependence of T-type calcium channel gating. Neuroscience. 2006;142(4):1031–1042. doi: 10.1016/j.neuroscience.2006.07.010

50. Yaari Y., Yue C., Su H. Recruitment of apical dendritic T-type Ca²⁺ channels by backpropagating spikes underlies de novo intrinsic bursting in hippocampal epileptogenesis. J. Physiol. 2007;580(Pt. 2):435–450. doi: 10.1113/jphysiol.2007.127670

51. David L.S., Garcia E., Cain S.M., Thau E., Tyson J.R., Snutch T.P. Splice-variant changes of the CaV3.2 T-type calcium channel mediate voltage-dependent facilitation and associate with cardiac hypertrophy and development. Channels (Austin). 2010;4(5):375–389. doi: 10.4161/chan.4.5.12874

52. Casillas-Espinosa P.M., Shultz S.R., Braine E.L., Jones N.C., Snutch T.P., Powell K.L., O’Brien T.J. Disease-modifying effects of a novel T-type calcium channel antagonist, Z944, in a model of temporal lobe epilepsy. Prog. Neurobiol. 2019;182:101677. doi: 10.1016/j.pneurobio.2019.101677

53. Lu Y., Li M., Lee G.Y., Zhao N., Chen Z., Edwards A., Zhang K. Seeking the exclusive binding region of phenylalkylamine derivatives on human T-type calcium channels via homology modeling and molecular dynamics simulation approach. Pharmacol. Res. Perspect. 2021;9(3):e00783. doi: 10.1002/prp2.783

54. Quesada A., Bui P.H., Homanics G.E., Hankinson O., Handforth A. Comparison of mibefradil and derivative NNC 55-0396 effects on behavior, cytochrome P450 activity, and tremor in mouse models of essential tremor. Eur. J. Pharmacol. 2011;659(1):30–36. doi: 10.1016/j.ejphar.2011.01.004

55. Weiss N., Zamponi G.W. T-type calcium channels: from molecule to therapeutic opportunities. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2019;108:34–39. doi: 10.1016/j.biocel.2019.01.008

56. Funel J.-A., Brodbeck S., Guggisberg Y., Litjens R., Seidel T., Struijk M., Abele S. Diastereospecific enolate addition and atom-efficient benzimidazole synthesis for the production of L/T calcium channel blocker ACT-280778. Organic Process Research & Development. 2014;18(12):1674–1685. doi: 10.1021/op400269b

57. Chubanov V., Mederos y Schnitzler M., Wäring J., Plank A., Gudermann T. Emerging roles of TRPM6/TRPM7 channel kinase signal transduction complexes. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2005;371(4):334–341. doi: 10.1007/s00210-005-1056-4

58. Aarts M.M., Tymianski M. TRPMs and neuronal cell death. Pflugers Arch. 2005;451(1):243–249. doi: 10.1007/s00424-005-1439-x

59. Jeong J.H., Lee S.H., Kho A.R., Hong D.K., Kang D.H., Kang B.S., Park M.K., Choi B.Y., Choi H.C., Lim M.-S., Suh S.W. The transient receptor potential melastatin 7 (TRPM7) inhibitors suppress seizure-induced neuron death by inhibiting zinc neurotoxicity. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(21):7897. doi: 10.3390/ijms21217897

60. Chubanov V., Mederos y Schnitzler M., Meißner M., Schäfer S., Abstiens K., Hofmann T., Gudermann T. Natural and synthetic modulators of SK (Kca2) potassium channels inhibit magnesium-dependent activity of the kinase-coupled cation channel TRPM7. Br. J. Pharmacol. 2012;166(4):1357–1376. doi: 10.1111/j.1476-5381.2012.01855.x

61. Zhang D., Thimmapaya R., Zhang X.F., Anderson D.J., Baranowski J.L., Scanio M., Perez-Medrano A., Peddi S., Wang Z., Patel J.R. … Surowy C.S. KCNQ2/3 openers show differential selectivity and site of action across multiple KCNQ channels. J. Neurosci. Methods. 2011;200(1):54–62. doi: 10.1016/j.jneumeth.2011.06.014

62. Ralevic V., Burnstock G. Receptors for purines and pyrimidines. Pharmacol. Rev. 1998;50(3):413–492.

63. da Silva Fernandes M.J., Naffah Mazzacoratti M.D.G., Cavalheiro E.A. Pathophysiological aspects of temporal lobe epilepsy and the role of P2X receptors. The Open Neuroscience Journal. 2010;4(1):35–43. doi: 10.2174/1874082001004010035

64. Xia J., Wang H., Zhang Q., Han Z. Modulation of P2X purinoceptor 3 (P2X3) in pentylenetetrazole-induced kindling epilepsy in rats. Med. Sci. Monit. 2018;24:6165. doi: 10.12659/MSM.910352

65. Alves M., Beamer E., Engel T. The metabotropic purinergic P2Y receptor family as novel drug target in epilepsy. Front. Pharmacol. 2018;9:193. doi: 10.3389/fphar.2018.00193

66. Alves M., Garcia L.D.D., Conte G., Jimenez-Mateos E.M., D’Orsi B., Sanz-Rodriguez A., Prehn J.H.M., Henshall D.S., Engel T. Context-specific switch from anti-to pro-epileptogenic function of –P2Y1 receptor in experimental epilepsy. J. Neurosci. 2019;39(27):5377–5392. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0089-19.2019

67. Bae J., Kim Y.O., Han X., Yoon M.H., Kim W.M., Kim Y.C. Synthesis and structure–activity relationship studies of benzimidazole-4, 7-dione-Based P2X3 receptor antagonists as novel anti-nociceptive agents. Molecules. 2022;27(4):1337. doi: 10.3390/molecules27041337

68. Bae J., Kang K.M., Kim Y.C. Discovery of 5-methyl-1H-benzo [d] imidazole derivatives as novel P2X3 Receptor antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2022;72:128820. doi: 10.1016/j.bmcl.2022.128820

69. Bano S., Hussain Z., Langer P., Weisman G.A., Iqba J. Synthesis, structure-activity relationships and biological evaluation of benzimidazole derived sulfonylurea analogues as a new class of antagonists of P2Y1 receptor. Front. Pharmacol. 2023;14:1217315. doi: 10.3389/fphar.2023.1217315

70. Mohazab R.A., Javadi-Paydar M., Delfan B., Dehpour A.R. Possible involvement of PPAR-gamma receptor and nitric oxide pathway in the anticonvulsant effect of acute pioglitazone on pentylenetetrazole-induced seizures in mice. Epilepsy Res. 2012;101(1-2):28–35. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2012.02.015

71. Ushiroda K., Maruta K., Takazawa T., Nagano T., Taiji M., Kohno T., Sato Y., Horai S., Yanagi K., Nagata R. Synthesis and pharmacological evaluation of novel benzoylazole-based PPAR α/γ activators. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011;21(7):1978–1982. doi: 10.1016/j.bmcl.2011.02.032

72. Lenkei Z., Palkovits M., Corvol P., Llorens-Cortes C. Expression of angiotensin type-1 (AT1) and type-2 (AT2) receptor mRNAs in the adult rat brain : a functional neuroanatomical review. Front. Neuroendocrinol. 1997;18(4):383–439. doi: 10.1006/frne.1997.0155

73. Whiting P., Nava S., Mozley L., Eastham H., Poat J. Expression of angiotensin converting enzyme mRNA in rat brain. Brain Res. Mol. Brain Res. 1991;11(1):93–96. doi: 10.1016/0169-328X(91)90026-T

74. Sirett N.E., Bray J.J., Hubbard J.I. Localization of immunoreactive angiotensin II in the hippocampus and striatum of rat brain. Brain. Res. 1981;217(2):405–411. doi: 10.1016/0006-8993(81)90019-6

75. Haas H.L., Felix D., Celio M.R., Inagami T. Angiotensin II in the hippocampus. A histochemical and electrophysiological study. Experientia. 1980;36(12):1394–1395. doi: 10.1007/BF01960117

76. Wright J.W., Harding J.W. Brain renin-angiotensin—a new look at an old system. Prog. Neurobiol. 2011;95(1):49–67. doi: 10.1016/j.pneurobio.2011.07.001

77. Roy T., Petersen N.N., Gopalan G., Gising J., Hallberg M., Larhed M. 2-Alkyl substituted benzimidazoles as a new class of selective AT2 receptor ligands. Bioorg. Med. Chem. 2022;66:116804. doi: 10.1016/j.bmc.2022.116804

78. Iqbal H., Verma A.K., Yadav P., Alam S., Shafiq M., Mishra D., Khan F., Hanif K., Negi A.S., Chanda D. Antihypertensive effect of a novel angiotensin II receptor blocker fluorophenyl benzimidazole: contribution of cGMP, voltage-dependent calcium channels, and BKCa channels to vasorelaxant mechanisms. Front. Pharmacol. 2021;12:611109. doi: 10.3389/fphar.2021.611109

79. Sahoo B.M., Banik B.K., Rao N.S., Raju B. Microwave assisted green synthesis of benzimidazole derivatives and evaluation of their anticonvulsant activity. Curr. Microwave Chem. 2019;6(1):23–29. doi: 10.2174/2213335606666190429124745

80. Shaharyar M., Mazumder A., Garg R., Pandey R.D. Synthesis, characterization and pharmacological screening of novel benzimidazole derivatives. Arabian J. Chem. 2016;9(S1):342–347. doi: 10.1016/j.arabjc.2011.04.013

81. Partap S., Yar M.S., Hassan M.Z., Akhtar M.J., Siddiqui A.A. Design, synthesis, and pharmacological screening of pyridazinone hybrids as anticonvulsant agents. Archiv der Pharmazie. 2017;350(10):1700135. doi: 10.1002/ardp.201700135

82. Bhor R.J., Sable K.S., Bhosale M.S., Dighe S.B. Synthesis and anti convulsant activity of “N'-{4-[2-(1h-Benzimidazol-2-Yl)-2-Oxoethyl] Phenyl}-2-Hydroxyacetohydrazide and its derivatives”. Adv. Pharmacol. Pharm. 2023;11(1):46–56. doi: 10.13189/app.2023.110105

83. Kumar R., Abdullah M.M. Synthesis, characterization and anticonvulsant potential of 2,5-disubstituted 1,3,4-oxadiazole analogues. Asian J. Chem. 2019;31(6):1389–1397. doi: 10.14233/ajchem.2019.22061

84. Rajak H. Synthesis and evaluation of some novel semicarbazones based benzimidazole derivatives as anticonvulsant agent. Int. J. Chem. Eng. Appl. 2015;6(2):142. doi: 10.7763/IJCEA.2015.V6.469

85. Al-Karagully H.J., Mahmood A.A.R., Al-Shawi N.N., Fadhil A.A. Synthesis, characterization and anticonvulsant evaluation of new derivatives derived from 5-methoxy-2-mercapto benzimidazole. Der Pharm. Lett. 2016;8(18):96–101.

86. Li H., Kang D.Z., Wang S.B., Gong G.H., Quan Z.S. Synthesis and evaluation of the anticonvulsant activity of 9-alkyl-2,9-dihydro-3H-1,2,4-triazolo[4,3-a]benzimidazole-3-one derivatives. Lat. Am. J. Pharm. 2015;34(1):5–12.

87. Shingalapur R.V., Hosamani K.M., Keri R.S., Hugar M.H. Derivatives of benzimidazole pharmacophore: Synthesis, anticonvulsant, antidiabetic and DNA cleavage studies. Eur. J. Med. Chem. 2010;45(5):1753–1759. doi: 10.1016/j.ejmech.2010.01.007