Состояние нуклео-нуклеолярного аппарата кардиомиоцитов половозрелых самцов белых крыс, подвергнутых внутриутробной гипоксии и неонатальному введению неопиатных аналогов лей-энкефалина

Внутриутробная гипоксия (ВУГ) изменяет постнатальное развитие сердца и вносит вклад в индивидуальную предрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям, в том числе путем нарушения белок-синтетической функции кардиомиоцитов (КМЦ). Неопиатные аналоги лей-энкефалина, пептиды НАЛЭ (Phe–D-Ala–Gly–Phe–Leu–Arg) и G (Phe–D-Ala–Gly–Phe–Leu–Gly), являются цитопротекторами с широким спектром биологической активности, которые улучшают состояние нуклео-нуклеолярного аппарата КМЦ в неонатальном возрасте после ВУГ. Цель исследования – проанализировать состояние нуклео-нуклеолярного аппарата КМЦ у половозрелых белых крыс, подвергнутых ВУГ и неонатальному введению неопиатных аналогов лей-энкефалина. Материал и методы. Потомство самок белых крыс Вистар, подвергнутых гипобарическому воздействию (15–19 день гестации, рО₂ = 65 мм рт. ст., экспозиция 4 ч), получало со вторых по шестые сутки жизни внутрибрюшинно пептиды НАЛЭ и G в дозе 100 мкг/кг, а также НАЛЭ в сочетании с блокатором NO-синтазы L-NAME (50 мг/кг), после чего выводилось из эксперимента в половозрелом возрасте (60 суток). Животные контрольной группы и группы сравнения получали эквиобъемное количество физиологического раствора натрия хлорида. Проанализированы карио- и нуклеолометрические параметры КМЦ, а также количество ядрышек при окраске срезов сердца методом AgNOR. Результаты и их обсуждение. ВУГ индуцировала достоверное снижение количества ядрышек в КМЦ обоих желудочков, а также привела к нарушению карио- и нуклеолометрических показателей КМЦ половозрелых животных. Введение пептида НАЛЭ в дозе 100 мкг/кг в неонатальном периоде корректировало постгипоксические изменения нуклео-нуклеолярного аппарата. Неонатальное введение неселективного блокатора NO-синтазы (L-NAME, 50 мг/кг) устраняло выявленные эффекты НАЛЭ. Коррекция отсроченных постгипоксических изменений, сходная с действием пептида НАЛЭ, наблюдалась при неонатальном введении его безаргининового аналога, пептида G. Заключение. Кардиопротективное действие НАЛЭ частично опосредовано через L-аргинин – потенциальный донор оксида азота. Неопиатные аналоги лей-энкефалина – пептиды НАЛЭ и G – могут рассматриваться в качестве перспективных кардиопротективных средств с отсроченной активностью, предотвращающих отдаленные кардиальные последствия ВУГ.

1. Patterson A.J., Zhang L. Hypoxia and fetal heart development. Curr. Mol. Med. 2010;10(7):653–666. doi: 10.2174/156652410792630643

2. Gao Y., Dasgupta C., Huang L., Song R., Zhang Z., Zhang L. Multi-omics integration reveals short and long-term effects of gestational hypoxia on the heart development. Cells. 2019;8(12):1608. doi: 10.3390/cells8121608

3. Kressler D., Hurt E., Bassler J. Driving ribosome assembly. Biochim. Biophys. Acta. 2010;1803(6):673–683. doi: 10.1016/j.bbamcr.2009.10.009

4. Boisvert F.M., van Koningsbruggen S., Navascués J., Lamond A.I. The multifunctional nucleolus. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2007;8(7):574–585. doi: 10.1038/nrm2184

5. Hayashi Y., Fujimura A., Kato K., Udagawa R., Hirota T., Kimura K. Nucleolar integrity during interphase supports faithful Cdk1 activation and mitotic entry. Sci. Adv. 2018;4(6):eaap7777. doi: 10.1126/sciadv.aap7777

6. Hariharan N., Sussman M.A. Stressing on the nucleolus in cardiovascular disease. Biochim. Biophys. Acta. 2014;1842(6):798–801. doi: 10.1016/j.bbadis.2013.09.016

7. Sazonova E.N., Tcimbalist N.A., Kaplieva O.V., Lebed’ko O.A. The influence of non-opiate analogue of leu-enkephalin to the cardiac consequences of intrauterine hypoxia of albino rats. Russ. Open Med. J. 2019;8(4):е0401 doi: 10.15275/rusomj.2019.0401

8. Sazonova E.N., Lebedko O.A., Tsimbalist N.A., Gusev I.A., Samarina E.Yu., Malofey Yu.B. The role of amino acid arginine and nitric oxide system in implementing cardioprotective effect of non-opioid analogue of leu-enkephalin in newborn albino rats after intrauterine hypoxia. Russ. Open Med. J. 2020;9(4):404. doi: 10.15275/rusomj.2020.0404

9. Dolle R.E., Michaut M., Martinez-Teipel B., Belanger S., Graczyk T.M., DeHaven R.N. Further studies of tyrosine surrogates in opioid receptor peptide ligands. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007;17(9):2656–2660. doi: 10.1016/j.bmcl.2007.01.092

10. Коржевский Д.Э., Гилерович Е.Г., Кирик О.В., Сухорукова Е.Г., Григорьев И.П. Морфологическая диагностика. Подготовка материала для гистологического исследования и электронной микроскопии: руководство. СПб.: СпецЛит, 2013. 127 с.

11. James A., Wang Y., Raje H., Rosby R., DiMario P. Nucleolar stress with and without p53. Nucleus. 2014;5(5):402–426. doi: 10.4161/nucl.32235

12. Katagiri N., Kuroda T., Kishimoto H., Hayashi Y., Kumazawa T., Kimura K. The nucleolar protein nucleophosmin is essential for autophagy induced by inhibiting Pol I transcription. Sci. Rep. 2015;5:8903. doi: 10.1038/srep08903

13. Roselló-Lletí E., Rivera M., Cortés R., Azorín I., Sirera R., Martínez-Dolz L., Hove L., Cinca J., Lago F., González-Juanatey J.R., Salvador A., Portolés M. Influence of heart failure on nucleolar organization and protein expression in human hearts. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012;418(2):222–228. doi: 10.1016/j.bbrc.2011.12.151

14. Sun L., He X., Wang J., Jiang B., Tong Z., Liu Y., Li Y., Xiao X. Nucleolus expression in diabetic cardiomyopathy. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2014;39(10):1056–1060. Chinese. doi: 10.11817/j.issn.1672-7347.2014.10.012

15. Denys I.B., Gao J., Sutphen J.C., Zaveri N.T., Kapusta D.R. Cardiovascular and renal effects of novel nonpeptide nociceptin opioid peptide receptor agonists. Br. J. Pharmacol. 2022;179(2):287–300. doi: 10.1111/bph.15717

16. Monti A., Vitagliano L., Caporale A., Ruvo M., Doti N. Targeting protein-protein interfaces with peptides: the contribution of chemical combinatorial peptide library approaches. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(9):7842. doi: 10.3390/ijms24097842

17. Wright P., Dyson H. Intrinsically disordered proteins in cellular signalling and regulation. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2015;16(1):18–29. doi: 10.1038/nrm3920

18. Georgoussi Z., Georganta E.M., Milligan G. The other side of opioid receptor signalling: regulation by protein-protein interaction. Curr. Drug. Targets. 2012;13(1):80–102. doi: 10.2174/138945012798868470