Взаимодействие фактора некроза опухоли-альфа и интерферона-гамма с фагоцитарными клетками бронхов у больных неаллергической бронхиальной астмой

Вклад иммунорегуляторных цитокинов в формирование холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных бронхиальной астмой (БА) важен для понимания подходов к терапии. Цель исследования – изучить взаимодействие фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α) и интерферона-гамма (IFN-γ) с фагоцитами бронхов у больных неаллергической БА в зависимости от реакции дыхательных путей на холодный воздух. Материал и методы. У 41 больного БА выполняли стандартный мониторинг клинических симптомов заболевания с оценкой уровня контроля над БА по вопроснику Asthma Control Test (АСТ), базовую спирометрию, сбор индуцируемой и спонтанно продуцируемой мокроты, а также конденсата выдыхаемого воздуха (КВВ), проведение бронхопровокационной пробы изокапнической гипервентиляции холодным (–20 ºС) воздухом (ИГХВ), анализировали содержание TNF-α, IFN-γ в КВВ и клеточный состав мокроты. Результаты. У 15 больных выявлена холодовая гиперреактивность дыхательных путей (группа 1), у 26 человек (группа 2) реакция бронхов на ИГХВ отсутствовала. По уровню контроля над астмой (17,1 ± 0,89 и 18,7 ± 0,63 баллов АСТ; р > 0,05) и показателям вентиляционной функции легких (ОФВ1 91,2 ± 4,07 и 98,8 ± 2,61 % соответственно; р > 0,05) не было межгрупповых различий. В ответ на ИГХВ в мокроте больных группы 1 значимо увеличивалось количество нейтрофилов, снижалось число макрофагов, структурно целостных эпителиальных клеток, пропорционально чему в КВВ достоверно увеличивался уровень IFN-γ, содержание TNF-α не изменялось. Заключение. Реакция на ИГХВ у больных неаллергической БА с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей характеризуется повышением в конденсате выдыхаемого воздуха уровня IFN-γ при отсутствии достоверных изменений содержания TNF-α. Увеличение доли нейтрофилов в мокроте под влиянием холодового стимула сопровождается уменьшением количества макрофагов и структурно целостных эпителиальных клеток в результате воспалительного повреждения, деструкции и цитолиза.

1. Hu X., Ivashkiv L.B. Cross-regulation of signaling pathways by interferon-γ: Implications for immune responses and autoimmune diseases. Immunity. 2009;31(4):539–550. doi: 10.1016/j.immuni.2009.09.002

2. Ярилин Д.А. Роль фактора некроза опухолей в регуляции воспалительного ответа моноцитов и макрофагов. Иммунология. 2014;35(4):195–201.

3. Locati M., Curtale G., Mantovani A. Diversity, mechanisms, and significance of macrophage plasticity. Annu. Rev. Pathol. 2020;15:123–147. doi: 10.1146/annurev-pathmechdis-012418-012718

4. Никонова А.А., Хаитов М.Р., Хаитов Р.М. Характеристика и роль различных популяций макрофагов в патогенезе острых и хронических заболеваний легких. Мед. иммунол. 2017;19(6):657– 672. doi: 10.15789/1563-0625-2017-6-657-672

5. Федоров А.А., Ермак Н.А., Геращенко Т.С., Топольницкий Е.Б., Шефер Н.А., Родионов Е.О., Стахеева М.Н. Поляризация макрофагов: механизмы, маркеры и факторы индукции. Сиб. онкол. ж. 2022;21(4):124–136. doi: 10.21294/1814-4861-2022-21-4-124-136

6. Li M., Wang M., Wen Y., Zhang H., Zhao G.N., Gao Q. Signaling pathways in macrophages: molecular mechanisms and therapeutic targets. Med. Comm. 2023;4(5):e349. doi: 10.1002/mco2.349

7. Pelaia G., Vatrella A., Busceti M.T., Gallelli L., Calabrese C., Terracciano R., Maselli R. Cellular mechanisms underlying eosinophilic and neutrophilic airway inflammation in asthma. Mediators Inflamm. 2015;2015:879783. doi: 10.1155/2015/879783

8. Yamasaki A., Okazaki R., Harada T. Neutrophils and asthma. Diagnostics (Basel). 2022;12(5):1175. doi: 10.3390/diagnostics12051175

9. Marshall C.L., Hasani K., Mookherjee N. Immunobiology of steroid-unresponsive severe asthma. Front. Allergy. 2021;2:718267. doi: 10.3389/fal-gy.2021.718267

10. Kuruvilla M.E., Lee F.E., Lee G.B. Understanding asthma phenotypes, endotypes, and mechanisms of disease. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2019;56(2):219– 233. doi: 10.1007/s12016-018-8712-1

11. Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Пирогова Н.А., Перельман Ю.М. Клинические и патогенетические аспекты нейтрофильного воспаления бронхов у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей (обзор литературы). Бюл. сиб. мед. 2023;22(1):143–152. doi: 10.20538/1682-0363-2023-1-143-152

12. Jiang Z., Zhu L. Update on the role of alternatively activated macrophages in asthma. J. Asthma Allergy. 2016;9:101–107. doi: 10.2147/jaa.s104508

13. Arora S., Deva K., Agarwalb B., Dasc P., Ali Syed M. Macrophages: Their role, activation and polarization in pulmonary diseases. Immunobiology. 2018;223(4-5):383–396. doi: 10.1016/j.im-bio.2017.11.001

14. Воронина Е.В., Лобанова Н.В., Яхин И.Р., Романова Н.А., Серегин Ю.А. Роль фактора некроза опухолей-альфа в иммунопатогенезе заболеваний различной этиологии и его значимость в развитии антицитокиновой терапии моноклональными антителами. Мед. иммунол. 2018;20(6):797–806. doi: 10.15789/1563-0625-2018-6-797-806

15. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (2023 update). Available at: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2023/07/GINA-2023-Full-report-23_07_06-WMS.pdf

16. Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука, 2011. 204 с.

17. Dragonieri S., Bikov A., Capuano A., Scarlata S., Carpagnano G.E. Methodological aspects of induced sputum. Adv. Respir. Med. 2023;91(5):397–406. doi: 10.3390/arm91050031

18. Konstantinidi E.M., Lappas A.S., Tzortzi A.S., Behrakis P.K. Exhaled breath condensate: technical and diagnostic aspects. ScientificWorldJournal. 2015;2015:435160. doi: 10.1155/2015/435160

19. Ульянычев Н.В. Системность научных исследований в медицине. Saarbrücken: LAP LAMBERT, 2014. 140 с.

20. Трушина Е.Ю., Костина Е.М., Баранова Н.И., Типикин В.А. Роль цитокинов как молекулярных маркеров воспаления при неаллергической бронхиальной астме. Соврем. пробл. науки и образ. 2018;(4):179.

21. Frey A., Lunding L.P., Ehlers J.C., Weckmann M., Zissler U.M., Wegmann M. More than just a barrier: The immune functions of the airway epithelium in asthma pathogenesis. Front. Immunol. 2020;11:761. doi: 10.3389/fimmu.2020.00761

22. Singh S., Dutta J., Ray A., Karmakar A., Mabalirajan U. Airway epithelium: A neglected but crucial cell type in asthma pathobiology. Diagnostics (Basel). 2023;13(4):808. doi: 10.3390/diagnostics13040808

23. Salomon Benoit L. Insights into the biology and therapeutic implications of TNF and regulatory T cells. Nat. Rev. Rheumatol. 2021;17(8):487–504. doi: 10.1038/s41584-021-00639-6

24. Daniela S., Harald W. NF and TNF receptors as therapeutic targets for rheumatic diseases and beyond. Nat. Rev. Rheumatol. 2023;19(9):576–591. doi: 10.1038/s41584-023-01002-7

25. Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T., Hume D.A. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions. J. Leukoc. Biol. 2004;75(2):163–189. doi: 10.1189/jlb.0603252

26. Луцкий А.А., Жирков А.А, Лобзин Д.Ю., Рао М., Алексеева Л.А., Мейрер М., Лобзин Ю.В. Интерферон-γ: биологическая функция и значение для диагностики клеточного иммунного ответа. Ж. инфектол. 2015;7(4):10–22. doi: 10.22625/2072-6732-2015-7-4-10-22

27. Usui T., Preiss J.C., Kanno Y., Yao Z.J., Bream J.H., O’Shea J.J., Strober W. T-bet regulates Th1 responses through essential effects on GATA-3 function rather than on IFNG gene acetylation and transcription. J. Exp. Med. 2006;203(3):755–766. doi: 10.1084/jem.20052165

28. Shuai K., Liu B. Regulation of JAK-STAT signalling in the immune system. Nat. Rev. Immunol. 2003;3(11):942–954. doi: 10.1038/nri1226

29. Hertweck A., Vila de Mucha M., Barber P.R., Dagil R., Porter H., Ramos A., Lord G.M., Jenner R.G. The TH1 cell lineage-determining transcription factor T-bet suppresses TH2 gene expression by redistributing GATA3 away from TH2 genes. Nucleic Acids Res. 2022;50(8):4557–4573. doi: 10.1093/nar/gkac258