Моноцитарные экстрацеллюлярные ловушки: особенности генерации в зависимости от стадии аутоиммунного воспаления при ревматоидном артрите

Исследования последних лет демонстрируют участие нейтрофилов и генерируемых ими экстрацеллюлярных ловушек (NETs) в инициации и прогрессировании аутоиммунного воспаления у больных ревматоидным артритом (РА). В то же время ключевая роль в иммунном ответе в результате нарушения процессинга и презентации антигена принадлежит макрофагам/моноцитам, являющимся основными антигенпрезентирующими клетками. Поэтому изучение роли моноцитов и образуемых ими внеклеточных ловушек (METs) в патогенезе РА перспективно и представляет определенный интерес. Цель исследования – изучить особенности основных параметров генерации экстрацеллюлярных ловушек циркулирующими моноцитами у больных РА в зависимости от фазы аутоиммунного воспаления. Материал и методы. В исследование включены 37 больных РА и 35 практически здоровых людей. Циркулирующие моноциты выделяли одноэтапным центрифугированием в градиенте йогексола с плотностью 1068 кг/м3. Идентификацию клеток проводили гистохимически, выраженность их активации оценивали с помощью теста с нитросиним тетразолием. Стимулировали образование METs раствором форбол12-миристат-13-ацетата (ФМА), визуализировали методом флуоресцентной микроскопии с SYBR зеленым. Результаты и их обсуждение. У больных неактивным РА число моноцитов, находящихся в состоянии генерации как спонтанных, так и ФМА-индуцированных METs, больше по сравнению с реферативной группой. Трансформация аутоиммунного воспаления при РА из ремиссии в активную фазу сопровождалась дальнейшим увеличением доли моноцитов, образующих METs спонтанно и в присутствии ФМА (соответственно на 114,7 и 44,2 % относительно группы сравнения); об активации РА свидетельствует увеличение числа моноцитов, находящихся в процессе спонтанного образования METs, более чем на 17,8 %. Заключение. Полученные данные дают основание предположить возможное участие METs, наряду с NETs, являющихся источником цитруллиновых неоэпитопов, в инициации и поддержании аутоиммунного воспаления при РА, что дает возможность рассматривать METs в качестве нового биомаркера в диагностике РА.

1. Shimizu Y., Ntege E.H., Azuma C., Uehara F., Toma T., Higa K., Yabiku H., Matsuura N., Inoue Y., Sunami H. Management of rheumatoid arthritis: possibilities and challenges of mesenchymal stromal/stem cell-based therapies. Cells. 2023;12(14):1905. doi: 10.3390/cells12141905

2. Radu A.F., Bungau S.G. Management of rheumatoid arthritis: an overview. Cells. 2021;10(11):2857. doi: 10.3390/cells10112857

3. Kurowska W., Kuca-Warnawin E.H., Radzikowska A., Maśliński W. The role of anti-citrullinated protein antibodies (ACPA) in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Cent. J. Immunol. 2017;42(4):390–398. doi: 10.5114/ceji.2017.72807

4. Holmes C.L., Shim D., Kernien J., Johnson C.J., Nett J.E., Shelef M.A. Insight into neutrophil extracellular traps through systematic evaluation of citrullination and peptidylarginine deiminases. J. Immunol. Res. 2019;2019:2160192. doi: 10.1155/2019/2160192

5. de Bont C.M., Stokman M.E.M., Faas P., Thurlings R.M., Boelens W.C., Wright H.L., Ger Pruijn J.M. Autoantibodies to neutrophil extracellular traps represent a potential serological biomarker in rheumatoid arthritis. J. Autoimmun. 2020;113:102484. doi: 10.1016/j.jaut.2020.102484

6. Frade-Sosa B., Sanmartí R. Neutrophils, neutrophil extracellular traps, and rheumatoid arthritis: An updated review for clinicians. Reumatol. Clin. (Engl. Ed.). 2023;19(9):515–526. doi: 10.1016/j.reumae.2023.10.002

7. Weng W., Hu Z., Pan Y., Macrophage extracellular traps: current opinions and the state of research regarding various diseases. J. Immunol. Res. 2022;2022:7050807. doi: 10.1155/2022/7050807

8. El Shikh M.E., El Sayed R., Nerviani A., Goldmann K., John C.R., Hands R., Fossati-Jimack L., Lewis M.J., Pitzaliset C. Extracellular traps and PAD4 released by macrophages induce citrullination and auto-antibody production in autoimmune arthritis. J. Autoimmun. 2019;105:102297. doi: 10.1016/j.jaut.2019.06.008

9. Bashar S.J., Holmes C.L., Shelef M.A Macrophage extracellular traps require peptidylarginine deiminase 2 and 4 and are a source of citrullinated antigens bound by rheumatoid arthritis autoantibodies. Front. Immunol. 2024;15:1167362. doi: 10.3389/fimmu.2024.1167362

10. Zhao J., Guo S., Schrodi S.J., He D. Molecular and cellular heterogeneity in rheumatoid arthritis: mechanisms and clinical implications. Front. Immunol. 2021;12:790122. doi: 10.3389/fimmu.2021.790122

11. Aletaha D. Precision medicine and management of rheumatoid arthritis. J. Autoimmun. 2020;110:102405. doi: 10.1016/j.jaut.2020.102405

12. Jang S., Kwon E.J., Lee J.J. Rheumatoid arthritis: pathogenic roles of diverse immune cells. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(2):905. doi: 10.3390/ijms23020905

13. Rana A.K., Li Y., Dang Q., Yang F. Monocytes in rheumatoid arthritis: Circulating precursors of macrophages and osteoclasts and their heterogeneity and plasticity role in RA pathogenesis. Int. Immunopharmacol. 2018;65:348–359. doi: 10.1016/j.intimp.2018.10.016

14. Yoon B.R., Yoo S.J., Choi Yh., Chung Y.H., Kim J., Yoo I.S., Kang S.W., Leeal W.W. Functional phenotype of synovial monocytes modulating inflammatory T-cell responses in rheumatoid arthritis (RA). PLoS One. 2014;9(10):e109775. doi: 10.1371/journal.pone.0109775

15. Бедина С.А., Мозговая Е.Э., Трофименко А.С., Мамус М.А., Спицина С.С., Зборовская И.А. Внеклеточные ловушки нейтрофилов: динамика образования, ассоциированная с переходом от ремиссии к активному ревматоидному артриту. Сиб. мед. обозрение. 2022;(6):86–92. doi: 10.20333/25000136-2022-6-86-92

16. Бедина С.А., Мозговая Е.Э., Трофименко А.С., Спицина С.С., Мамус М.А. Внеклеточные ловушки нейтрофилов: особенности образования при ревматоидном артрите и остеоартрите. Мед. иммунол. 2024;26(1):175–180. doi: 10.15789/1563-0625-NET-2672

17. Бедина С.А., Мозговая Е.Э., Трофименко А.С., Спицина С.С., Мамус М.А. Образование внеклеточных ловушек нейтрофилами и моноцитами периферической крови больных ревматоидным артритом: изучение нового цитруллинсодержащего аутоантигена. Мед. иммунол. 2021;23(5):1165–1170. doi: 10.15789/1563-0625-FOE-2301