Связь полиморфизма генов метаболизма витамина D с тяжестью поражения коронарного русла, оцененного по шкале SYNTAX

Целью данной работы стало определение связи между концентрациями сывороточных биомаркеров, полиморфизмом генов метаболизма витамина D и тяжестью поражения коронарного русла у пациентов со стабильной ИБС. Материал и методы. Обследовано 260 пациентов со стабильной ИБС, средний возраст которых составил 58 лет. Все участники исследования разделены на две группы по шкале SYNTAX: пациенты низкого риска с SYNTAX Score ≤ 31 (n = 224) и пациенты высокого риска с SYNTAX Score > 31 (n = 36). Для проведения иммуноферментного и генетического анализа кровь собирали из локтевой вены в вакуумные пробирки, содержащие активатор свертывания и K3-ЭДТА соответственно. Сывороточную концентрацию 25-гидроксивитамина D (DiaSource Diagnostics, Бельгия) и 1,25-дигидроксивитамина D (Immunodiagnostic Systems, Великобритания) определяли методом твердофазного ИФА в соответствии с протоколами производителей. Геномную ДНК выделяли методом фенол-хлороформной экстракции из цельной крови. Качество и количество выделенной ДНК оценивали на спектрофотометре NanoDrop (Thermo Fisher Scientific, США). Для анализа отобрано пять полиморфных вариантов двух генов: VDR (rs2228570 и rs73123) и GC (rs7041, rs1155563 и rs2298849). Генотипирование проводили методом ПЦР в режиме реального времени в 96-луночном планшете с флуоресцентно-меченными зондами TaqMan. Качество ПЦР контролировали повторным генотипированием 10 % образцов. Результаты. При анализе сывороточной концентрации исследуемых маркеров не показано статистически значимых различий у пациентов с разной выраженностью поражения коронарного русла. Выявлен один полиморфный вариант, ассоциированный с множественным поражением коронарного русла (rs2298849 GC) (отношение шансов 2,26, 95%-й доверительный интервал 1,28–3,99, p = 0,006) по аддитивной модели наследования. Кроме того, определено уменьшение концентрации 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке крови больных ИБС с множественным поражением коронарного сосудистого бассейна с генотипами A/A – A/G полиморфизма rs2228570 гена VDR и генотипами A/A rs7041 и А/А rs2298849 гена GC. Заключение. Аллельные варианты генов метаболизма витамина D ассоциированы со степенью поражения коронарных артерий, оцененной по шкале SYNTAX Score, у пациентов со стабильной ИБС. Сывороточная концентрация активной формы витамина D (1,25-дигидроксивитамина D) меньше у носителей гомозиготных генотипов по мажорным аллелям генов VDR и GC

1. Malakar A.K., Choudhury D., Halder B., Paul P., Uddin A., Chakraborty S. A review on coronary artery disease, its risk factors, and therapeutics. J. Cell. Physiol. 2019;234(10):16812–16823. doi: 10.1002/jcp.28350

2. Михалина Е.В., Мулерова Т.А., Поликутина О.М., Огарков М.Ю. Особенности распространенности ишемической болезни сердца в коренной малочисленной популяции Горной Шории (результаты эпидемиологических исследований в 1998–2001 и 2013–2017 годы). Комплекс. пробл. серд.-сосуд. заболев. 2019;8(4S):15–21. doi: 10.17802/2306-1278-2019-8-4S-15-21

3. Ralapanawa U., Sivakanesan R. Epidemiology and the magnitude of coronary artery disease and acute coronary syndrome: a narrative review. J. Epidemiol. Glob. Health. 2021;11(2):169–177. doi: 10.2991/jegh.k.201217.001

4. Duggan J.P., Peters A.S., Trachiotis G.D., Antevil J.L. Epidemiology of coronary artery disease. Surg. Clin. North Am. 2022;102(3):499–516. doi: 10.1016/j.suc.2022.01.007

5. Samani N.J., Erdmann J., Hall A.S., Hengstenberg C., Mangino M., Mayer B., Dixon R.J., Meitinger T., Braund P., Wichmann H.E., … WTCCC and the Cardiogenics Consortium. Genomewide association analysis of coronary artery disease. N. Engl. J. Med. 2007;357(5):443–453. doi: 10.1056/NEJMoa072366

6. Reilly M.P., Li M., He J., Ferguson J.F., Stylianou I.M., Mehta N.N., Burnett M.S., Devaney J.M., Knouff C.W., Thompson J.R., … Rader D.J. Identification of ADAMTS7 as a novel locus for coronary atherosclerosis and association of ABO with myocardial infarction in the presence of coronary atherosclerosis: Two genome-wide association studies. Lancet. 2011;377(9763):383–392. doi: 10.1016/S0140- 6736(10)61996-4

7. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevalence of coronary heart disease – United States, 2006–2010. MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 2011;60(40):1377–1381.

8. Nafisa A., Gray S.G., Cao Y., Wang T., Xu S., Wattoo F.H., Barras M., Cohen N., Kamato D., Little P.J. Endothelial function and dysfunction: Impact of metformin. Pharmacol. Ther. 2018;192:150–162. doi: 10.1016/j.pharmthera.2018.07.007

9. Silva I.V.G., de Figueiredo R.C., Rios D.R.A. Effect of different classes of antihypertensive drugs on endothelial function and inflammation. Int. J. Mol. Sci. 2019;20(4):3458. doi: 10.3390/ijms20143458

10. Manousaki D., Mokry L.E., Ross S., Goltzman D., Richard J.B. Mendelian randomization studies do not support a role for vitamin D in coronary artery disease. Circ. Cardiovasc. Genet. 2016;9(4):349–356. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.116.001396

11. Jorge A.J.L., Cordeiro J.R., Rosa M.L.G., Bianchi D.B.C. Vitamin D deficiency and cardiovascular diseases. Int. J. Cardiovasc. Sci. 2018;31(4):422–424. doi: 10.5935/2359-4802.20180025

12. Kheiri B., Abdalla A., Osman M., Ahmed S., Hassan M., Bachuwa G. Correction to: vitamin D deficiency and risk of cardiovascular diseases: a narrative review. Clin. Hypertens. 2018;24(24):19. doi: 10.1186/s40885-018-0105-5

13. Legarth C., Grimm D., Kruger M., Infanger M., Wehland M. Potential beneficial effects of vitamin D in coronary artery disease. Nutrients. 2019;12(1):99. doi: 10.3390/nu12010099

14. Renke G., Starling-Soares B., Baesso T., Petronio R., Aguiar D., Paes R. Effects of vitamin D on cardiovascular risk and oxidative stress. Nutrients. 2023;15(3):769. doi: 10.3390/nu15030769

15. Al Mheid I., Patel R.S., Tangpricha V., Quyyumi A.A. Vitamin D and cardiovascular disease: is the evidence solid? Eur. Heart J. 2013;34(48):3691–3698. doi: 10.1093/eurheartj/eht166

16. Saghir Afifeh A.M., Verdoia M., Nardin M., Negro F., Viglione F., Rolla R., de Luca G.; Novara Atherosclerosis Study Group (NAS). Determinants of vitamin D activation in patients with acute coronary syndromes and its correlation with inflammatory markers. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2021;31(1):36–43. doi: 10.1016/j.numecd.2020.09.021

17. Norman P.E., Powell J.T. Vitamin D and cardiovascular disease. Circ. Res. 2014;114(2):379–393. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.113.301241

18. Ahmad M.I., Chevli P.A., Li Y., Soliman E.Z. Vitamin D deficiency and electrocardiographic subclinical myocardial injury: Results from National Health and Nutrition Examination Survey-III. Clin. Cardiol. 2018;41(11):1468–1473. doi: 10.1002/clc.23078

19. Chen S., Swier V.J., Boosani C.S., Radwan M.M., Agrawal D.K. Vitamin D deficiency accelerates coronary artery disease progression in swine. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2016;36(8):1651–1659. doi: 10.1161/ATVBAHA.116.307586

20. Boisvert W.A., Curtiss L.K., Terkeltaub R.A. Interleukin-8 and its receptor CXCR2 in atherosclerosis. Immunol. Res. 2000;21(2-3):129–137. doi: 10.1385/ ir:21:2-3:129

21. Owen M.K., Noblet J.N., Sassoon D.J., Conteh A.M., Goodwill A.G., Tune J.D. Perivascular adipose tissue and coronary vascular disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2014;34(8):1643–1649. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.303033

22. Fatkhullina A.R., Peshkova I.O., Koltsova E.K. The role of cytokines in the development of atherosclerosis. Biochemistry (Mosc). 2016;81(11):1358–1370. doi: 10.1134/S0006297916110134

23. Sun X., Icli B., Wara A.K., Belkin N., He S., Kobzik L., Hunninghake G.M., Vera M.P., Blackwell T.S., Baron R.M., Feinberg M.W. Microrna-181b regulates NF-kappab-mediated vascular inflammation. J. Clin. Investig. 2012;122(6):1973–1990. doi: 10.1172/JCI61495

24. Leonard A., Rahman A., Fazal F. Importins alpha and beta signaling mediates endothelial cell inflammation and barrier disruption. Cell. Signal. 2018;44:103–117. doi: 10.1016/j.cellsig.2018.01.011

25. Kim D.H., Meza C.A., Clarke H., Kim J.S., Hickner R.C. Vitamin D and endothelial function. Nutrients. 2020;12(2):575. doi: 10.3390/nu12020575

26. Dorsch M.P., Nemerovski C.W., Ellingrod V.L., Cowger J.A., Dyke D.B., Koelling T.M., Wu A.H., Aaronson K.D., Simpson R.U., Bleske B.E. Vitamin D receptor genetics on extracellular matrix biomarkers and hemodynamics in systolic heart failure. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2014;19(5):439–445. doi: 10.1177/1074248413517747

27. Lin C.H., Chen K.H., Chen M.L., Lin H.I., Wu R.M. Vitamin D receptor genetic variants and Parkinsons disease in a Taiwanese population. Neurobiol. Aging. 2014;35(5):1212.e11–3. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2013.10.094

28. Rivera-Leon E.A., Palmeros-Sanchez B., Llamas-Covarrubias I.M., Fernandez S., Armendariz-Borunda J., Gonzalez-Hita M., Bastidas-Ramirez B.E., Zepeda-Moreno A., Sanchez-Enriquez S. Vitamin-D receptor gene polymorphisms (TaqI and ApaI) and circulating osteocalcin in type 2 diabetic patients and healthy subjects. Endokrynol. Pol. 2015;66(4):329–333. doi: 10.5603/EP.2015.0042

29. Ионова Ж.И., Сергеева Е.Г., Беркович О.А. Генетические и эпигенетические факторы, регулирующие экспрессию и функцию рецептора витамина D у больных ишемической болезнью сердца. Рос. кардиол. ж. 2021;26(1S):4251. doi: 10.15829/1560-4071-2021-4251

30. Kulsoom U., Khan A., Saghir T., Nawab S.N., Tabassum A., Fatima S., Saleem S., Zehra S. Vitamin D receptor gene polymorphism TaqI (rs731236) and its association with the susceptibility to coronary artery disease among Pakistani population. J. Gene Med. 2021;23(12):e3386. doi: 10.1002/jgm.3386

31. Raljević D., Peršić V., Markova-Car E., Cindrić L., Miškulin R., Žuvić M., Kraljević Pavelić S. Study of vitamin D receptor gene polymorphisms in a cohort of myocardial infarction patients with coronary artery disease. BMC Cardiovasc. Disord. 2021;21(1):188. doi: 10.1186/s12872-021-01959-x

32. González Rojo P., Pérez Ramírez C., Gálvez Navas J.M., Pineda Lancheros L.E., Rojo Tolosa S., Ramírez Tortosa M.D.C., Jiménez Morales A. Vitamin D-related single nucleotide polymorphisms as risk biomarker of cardiovascular disease. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(15):8686. doi: 10.3390/ijms23158686

33. Akhlaghi B., Firouzabadi N., Foroughinia F., Nikparvar M., Dehghani P. Impact of vitamin D receptor gene polymorphisms (TaqI and BsmI) on the incidence and severity of coronary artery disease: a report from southern Iran. BMC Cardiovasc. Disord. 2023;23(1):113. doi: 10.1186/s12872-023-03155-5

34. Kiani A., Mohamadi-Nori E., Vaisi-Raygani A., Tanhapour M., Elahi-Rad S., Bahrehmand F., Rahimi Z., Pourmotabbed T. Vitamin D-binding protein and vitamin D receptor genotypes and 25-hydroxyvitamin D levels are associated with development of aortic and mitral valve calcification and coronary artery diseases. Mol. Biol. Rep. 2019;46(5):5225–5236. doi: 10.1007/s11033-019-04979-1

35. Fronczek M., Strzelczyk J.K., Osadnik T., Biernacki K., Ostrowska Z. VDR gene polymorphisms in healthy individuals with family history of premature coronary artery disease. Dis. Markers. 2021;2021:8832478. doi: 10.1155/2021/8832478

36. Tabaei S., Motallebnezhad M., Tabaee S.S. Vitamin D receptor (VDR) gene polymorphisms and risk of coronary artery disease (CAD): systematic review and meta-analysis. Biochem. Genet. 2021;59(4):813– 836. doi: 10.1007/s10528-021-10038-x

37. Yan X., Wei Y., Wang D., Zhao J., Zhu K., Liu Y., Tao H. Four common vitamin D receptor polymorphisms and coronary artery disease susceptibility: A trial sequential analysis. PLoS One. 2022;17(10):e0275368. doi: 10.1371/journal.pone.0275368

38. Usategui-Martín R., de Luis-Román D.A., Fernández-Gómez J.M., Ruiz-Mambrilla M., PérezCastrillón J.L. Vitamin D receptor (VDR) gene polymorphisms modify the response to vitamin D supplementation: a systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2022;14(2):360. doi: 10.3390/nu14020360

39. Abdella N.A., Mojiminiyi O.A. Vitamin Dbinding protein clearance ratio is significantly associated with glycemic status and diabetes complications in a predominantly vitamin D-deficient population. J. Diabetes Res. 2018;2018:6239158. doi: 10.1155/2018/6239158

40. Thrailkill K.M., Jo C.H., Cockrell G.E., Moreau C.S., Fowlkes J.L. Enhanced excretion of vitamin D binding protein in type 1 diabetes: a role in vitamin D deficiency? J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011;96(1):142–149. doi: 10.1210/jc.2010-0980

41. Norman P.E., Powell J.T. Vitamin D, shedding light on the development of disease in peripheral arteries. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005:25(1):39– 46. doi: 10.1161/01.ATV.0000148450.56697.4a

42. Lu S., Guo S., Hu F., Guo Y., Yan L., Ma W., Wang Y., Wei Y., Zhang Z., Wang Z. The associations between the polymorphisms of vitamin D receptor and coronary artery disease: a systematic review and metaanalysis. Medicine (Baltimore), 2016;95(21):e3467. doi: 10.1097/MD.0000000000003467

43. Amadori D., Serra P., Masalu N., Pangan A., Scarpi E., Bugingo A.M., Katabalo D., Ibrahim T., Bongiovanni A., Miserocchi G., … Mercatali L. Vitamin D receptor polymorphisms or serum levels as key drivers of breast cancer development? The question of the vitamin D pathway. Oncotarget. 2017;8(8):13142–13156. doi: 10.18632/oncotarget.14482