Морфологические особенности изменений органов-мишеней при фармакологическом монокроталин-индуцированном моделировании легочной гипертензии у крыс в условиях предварительного стимулирования ферментативных систем печени

Легочная гипертензия – состояние, характеризующееся прогрессивным повышением давления в малом круге кровообращения. Наиболее простой и распространенной экспериментальной моделью легочной гипертензии является монокроталиновая модель. В ее основе лежит процесс превращения цитохромом Р450 в печени монокроталина в эндотелиотоксичный монокроталинпиррол, который в свою очередь, повреждая эндотелий сосудов легких, ведет к расстройству кровообращения в малом круге и формированию легочной гипертензии. Таким образом, дополнительная предварительная стимуляция цитохрома Р450 может повысить стабильность и репрезентативность монокроталиновой модели. Целью данной работы было определение различий в морфологических изменениях миокарда и легочных сосудов крыс, у которых при помощи монокроталина моделировали легочную гипертензию с дополнительным стимулированием печеночных ферментов и без нее. Материал и методы. Исследование проводилось на 24 половозрелых крысах-самцах линии Wistar. Животные были разделены на 4 группы по 6 крыс. Группа 1 была представлена интактными животными. В группах 2, 3 и 4 моделирование легочной гипертензии у крыс проводилось однократным подкожным введением водно-спиртового раствора монокроталина в дозе 60 мг/кг. С целью индукции цитохрома Р450 в группах 3 и 4 животным внутрижелудочно вводили фенобарбитал в течение одного и трех дней соответственно. Результаты и их обсуждение. Площадь ядер кардиомиоцитов в группах с одно- и трехдневным предварительным стимулированием печеночных ферментов составила 22,78 ± 3,4 и 23,63 ± 3,72 мкм2 соответственно, достоверно отличаясь от соответствующих величин групп контроля и группы 2. Сходные результаты выявлены и при определении индекса толщины средней оболочки легочных артерий мелкого калибра – 58,32 ± 10,02 и 76,44 ± 18,55 % в группах с одно- и трехдневным предварительным стимулированием соответственно. Помимо количественных изменений отмечались и качественные: при дополнительной активации цитохрома Р450 в миокарде более интенсивно формировались интерстициальный фиброз и миокардит, а в легких стремительнее возникали и прогрессировали признаки «монокроталинового синдрома». Заключение. На основании полученных данных можно предположить, что предварительное введение цитохрома Р450 обусловливает повышение стабильности, воспроизводимости и тяжести морфологических изменений монокроталиновой модели легочной гипертензии.

1. Koklin I.S., Danilenko L.M. Combined use of arginase II inhibitors and tadalafil for the correction of monocrotaline pulmonary hypertension. Research Results in Pharmacology. 2019;5(3):79–85. doi: 10.3897/rrpharmacology.5.39522

2. Gomez-Arroyo J.G., Farkas L., Alhussaini A.A., Farkas D., Kraskauskas D., Voelkel N.F., Bogaard H.J. The monocrotaline model of pulmonary hypertension in perspective. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2012;302(4):363–369. doi: 10.1152/ajplung.00212.2011

3. Dumitrascu R., Köbrich S., Traupe H., Dony E., Pullamsetti S., Savai R., Samidurai A., Weissmann N., Ghofrani A., Grimminger F., Seeger W., Schermuly R. Characterization of a murine model of monocrotaline pyrrole-induced acute lung injury. BMC Pulm. Med. 2008;8:25. doi: 10.1186/1471-2466-8-25

4. Забродский П.Ф., Киричук В.Ф., Лим В.Г., Яфарова И.Х. Активация р-450-зависимых монооксигеназ изменяет иммунотоксичность фосфорорганических соединений в зависимости от характера их метаболизма. Сарат. науч.-мед. ж. 2010;6(1):46–48.

5. Zagrebelnaya A.V., Korokina L.V., Malorodova T.N., Shcheblykina O.V., Avtina T.V., Bolgov A.A., Malyutina E.S., Simonov V.I., Travkin V.A., Dmitriev A.A., Aripov A.A., Shcheblykin D.V. Pulmonary hypertension: modern methods of treatment and ways of their long-term development. Research Results in Pharmacology. 2023;9(2):37–54. doi: 10.18413/rrpharmacology.9.10026

6. Kay J.M., Smith P., Heath D., Will J.A. Effects of phenobarbitone, cinnarizine, and zoxazolamine on the development of right ventricular hypertrophy and hypertensive pulmonary vascular disease in rats treated with monocrotaline. Cardiovasc. Res. 1976;10(2): 200–205.

7. Хугаев Г.А., Шмальц А.А. Морфологическая оценка сосудов легких при легочной гипертензии, обусловленной врожденными пороками сердца. Арх. патол. 2021;83(5):49–57. doi: 10.17116/patol20218305149