Оценка мирового и национального рынка гиполипидемических средств: ретроспектива и инновации

Гиполипидемическая терапия является одним из важнейших аспектов в лечении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые по-прежнему лидируют среди причин смертности взрослого населения. За последние 10 лет в обращении появились принципиально новые гиполипидемические средства, такие как алипогена типарвовек, мипомерсен, ломитапид, эволокумаб, алирокумаб, бемпедоевая кислота, инклисиран, эвинакумаб, воланесорсен. С целью актуализации информации по эффективности и безопасности применения гиполипидемических препаратов, их потребления на фармацевтическом рынке в ретроспективе и в настоящее время нами проведен систематический поиск в научных базах данных eLIBRARY.RU, PubMed, Embase, ClinicalTrials. gov, Кокрейновской библиотеки, Государственного реестра лекарственных средств за период с 1980 по 2023 г. Статины остаются главными препаратами выбора для регулярного применения при нарушении липидного обмена. Фибраты являются препаратами выбора у больных с редко встречающимися формами гиперлипидемии в сочетании с высоким уровнем триглицеридов. Охарактеризована группа других гиполипидемических средств с позиции механизмов действия, показаний к применению, наличия регистрационных удостоверений в РФ и мире. Возрастающий интерес к эзетимибу на российском фармацевтическом рынке подтверждается высоким ростом доли локальных компаний в его производстве в рамках стратегии импортозамещения. Установлено, что в составе комбинированной терапии препарат вызывает нежелательные эффекты с малой долей вероятности. Ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) открывают новые возможности для лечения пациентов с очень высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Ломитапид не зарегистрирован в РФ, однако с декабря 2021 г. внесен в перечень лекарственных препаратов, закупаемых фондом «Круг добра» для оказания помощи детям с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В России с 2022 г. разрешен к применению инклисиран – препарат, ингибирующий синтез PCSK9 с помощью РНК-интерференции, безопасный у пациентов с гиперлипидемией и с непереносимостью статинов. Таким образом, в XXI в. в группе гиполипидемических средств появились принципиально новые позиции, являющиеся примерами биотехнологических и генотерапевтических лекарственных препаратов.

1. World Health Organization. The top 10 causes of death. Available at: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death

2. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, VII пересмотр. 2020;1(38):7–42. doi: 10.34687/2219-8202.JAD.2020.01.0002

3. Данилов А.И., Козлов С.Н., Евсеев А.В. Статины как компонент гиполипидемической терапии. Обз. по клин. фармакол. и лекарств. терапии. 2019;17(4):79–82. doi: 10.7816/RCF17479-82

4. Чаулин А.М., Александров А.Г., Александрова О.С., Дупляков Д.В. Роль пропротеин конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK-9) в патофизиологии атеросклероза. Мед. в Кузбассе. 2019;18(4):5–15.

5. Гуревич В.С., Ежов М.В., Сергиенко И.В., Алиева С.А., Чубыкина У.В., Прус Ю.А., Обрезан А.Г., Арютюнов Г.П. Предпосылки и преимущества комбинированной терапии розувастатином и фенофибратом. Атеросклероз и дислипидемии. 2021;(3):26–37. doi: 10.34687/2219–8202.JAD.2021.03.0003

6. Сергиенко И.В., Аншелес А.А., Кухарчук В.В. Дислипидемии, атеросклероз и ишемическая болезнь сердца: генетика, патогенез, фенотипы, диагностика, терапия, коморбидность. М.: ПатиСС, 2020. 302 с.

7. Сусеков А.В. Фенофибрат при лечении больных с гипертриглицеридемиями и атеросклерозом: новые данные. Лечеб. дело. 2020;1:24–37. doi: 10.24411/2071-5315-2020-12189

8. Дубенко О.Е. Роль интракраниального атеросклероза в развитии ишемического инсульта: сравнительное состояние проблемы. Международный неврологический журнал. 2017;2(88):25–30. doi: 10.22141/2224-0713.2.88.2017.100194

9. Кудина Е.В., Самкова И.А., Ларина В.Н. Гиполипидемическая терапия: доказанная эффективность и новые перспективы. Consil. med. 2020;22(10):55–60. doi: 10.26442/20751753.2020.10.200292

10. Шапошник И.И., Генкель В.В., Салашенко А.О. Комбинированная гиполипидемическая терапия у пациентов пожилого и старческого возраста. Кардиология. 2020;60(7):103–107. doi: 10.18087/cardio.2020.7.n1142

11. Карпов Ю.А. Эффективность и безопасность достижения новых низких целевых уровней холестерина липопротеидов низкой плотности: роль комбинированной терапии. Атмосф. Новости кардиол. 2021;(2):3–11. doi: 10.24412/2076-4189-2021-12382

12. Карпов Ю.А. Что нужно знать практическому врачу при назначении статинов? Атмосф. Новости кардиол. 2018;(3):14–22.

13. Крылатов А.В., Ваизова О.Е., Позднякова С.В., Зима А.П., Петрова А.В., Гусакова С.В., Мадонов П.Г. Применение статинов при ишемическом и реперфузионном повреждении сердца. Эксперим. и клин. фармакол. 2021;84(12):39–44. doi: 10.30906/0869-2092-2021-84-12-39-44

14. Алексеева И.А., Колмакова Т.Е., Ежов М.В. Фиксированная комбинация «розувастатин + эзетимиб» – удобство, безопасность и эффективность. Мед. сов. 2019;16:21–26. doi: 10.21518/2079-701X-2019-16-21-26

15. Филиппов Е.В., Мосейчук К.А. Аторвастатин у пациентов с ишемической болезнью сердца и систолической дисфункцией левого желудочка. Мед. сов. 2019;16:28–33 doi: 10.21518/2079-701X-2019-16-28-33

16. Колмакова Т.Е., Ежов М.В., Алексеева И.А. Розувастатин как доступное средство для эффективной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. РМЖ. 2020;(10):20–24.

17. Михин В.П., Воротынцева В.В., Жиляева Ю.А., Чернятина М.А., Громаницкий Н.И., Сущеня О.А. Гиполипидемическая терапия сегодня. Новые задачи и возможности статинов. Мед. сов. 2019;(5):48–53. doi: 10.21518/2079-701X-2018-5-48-53

18. Кашталап В.В., Ершова А.И., Мешков А.Н., Барбараш О.Л. Рекомендации Европейского кардиологического общества по дислипидемиям 2019 года: новое для практикующего врача. РМЖ. 2019;(12):4–7.

19. Коновалов Г.А., Бажан С.С. Эволокумаб: инновационные возможности снижения холестерина липопротеидов низкой плотности, липопротеида (а) и управления сердечно-сосудистым риском. Непрерыв. мед. образ. и наука. 2017;(2):45–56.

20. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Вийгимаа М., Чазова И.Е. Снижение уровня окислительно модифицированных липопротеидов низкой плотности ингибитором PCSK9 у больных ишемической болезнью сердца. Терапевт. арх. 2018;(9):27–30. doi: 10.26442/terarkh201890927-30

21. Янишевский С.Н., Скиба Я.Б., Полушин А.Ю. Статины у пациента с ишемическим инсультом: как рано начинать терапию? Артериал. гипертензия. 2021;27(1):16–28. doi:10.18705/1607-419X-2021-27-1-16-28

22. Ватутин Н.Т., Тарадин Г.Г., Ракитская И.В., Харченко А.В., Стехина К.В., Гесендич Е.С., Могилевская К.Э. Гиполипидемическая терапия при недостаточной эффективности или непереносимости статинов (обзор литературы). Вестн. неотлож. восстанов. мед. 2020;5(4):29–39.

23. Бубнова М.Г., Ильченко М.Ю., Лебедев П.А. Статины в первичной профилактике сердечнососудистых заболеваний. Возможности розувастатина. CardioСоматика. 2021;12(2):110–118. doi: 10.26442/22217185.2021.2.200859

24. Дядык А.И., Куглер Т.Е., Сулиман Ю.В., Зборовский С.Р., Здиховская И.И. Побочные эффекты статинов: механизмы развития, диагностика, профилактика и лечение. Арх. внутр. мед. 2018;8(4):266–276. doi: 10.20514/2226-6704-2018-8-4-266-276

25. Reith C., Baigent C., Blackwell L., Emberson J., Spata E., Davies K., Halls H., Holland L., Wilson K., Armitage J. … Yamaguchi J. Effect of statin therapy on muscle symptoms: an individual participant data meta-analysis of large-scale, randomised, double-blind trials. Lancet. 2022;400(10355):832–845. doi:10.1016/S0140-6736(22)01545-8

26. Распоряжение Правительства РФ от 12.10.2019 № 2406-р (ред. от 06.10.2022) «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи». Режим доступа: https://normativ.kontur.ru/document?moduleId=1&documentId=446595

27. DSM Group. Новости. Режим доступа: https:// dsm.ru/news-reports/

28. Кухарчук В.В., Ежов М.В., Сергиенко И.В., Арабидзе Г.Г., Балахонова Т.В., Гуревич В.С., Зелвеян П.А., Мураталиев Т.М., Мырзахметова Г.Ш., Суджаева О.А., … Якушин С.С. Клинические рекомендации Евразийской ассоциации кардиологов (ЕАК) / Национального общества по изучению атеросклероза (НОА) по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (2020). Евраз. кардиол. ж. 2020;(2):6–29. doi: 10.38109/2225-1685-2020-2-6-29

29. Арутюнов Г.П., Бойцов С.А., Воевода М.И., Драпкина О.М., Кухарчук В.В., Мартынов А.И., Шестакова М.В., Гуревич В.С., Сергиенко И.В., Алиева А.С., … Халимов Ю.Ш. Коррекция гипертриглицеридемии с целью снижения остаточного риска при заболеваниях, вызванных атеросклерозом. Заключение совета экспертов. Российское кардиологическое общество, Российское научное медицинское общество терапевтов, Евразийская ассоциация терапевтов, Национальное общество по изучению атеросклероза, Российская ассоциация эндокринологов, Национальная лига кардиологической генетики. Рос. кардиол. ж. 2019;24(9):44–51. doi: 10.15829/1560-4071-2019-9-44-51

30. Das Pradhan A., Glynn R.J., Fruchart J.C., MacFadyen J.G., Zaharris E.S., Everett B.M., Campbell S.E., Oshima R., Amarenco P., Blom D.J., … PROMINENT Investigators. Triglyceride Lowering with Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Risk. N. Engl. J. Med. 2022;387(21):1923–1934. doi: 10.1056/NEJMoa2210645

31. Бенимецкая К.С., Атюков П.А., Астраков С.В., Рагино Ю.И. Новые возможности гиполипидемической терапии. Сиб. мед. обозрение. 2017;(4):65–81. doi: 10.20333/2500136-2017-4-65-81

32. Gould A.L., Rossouw J.E., Santanello N.C., Heyse J.F., Furberg C.D. Cholesterol reduction yields clinical benefit. A new look at old data. Circulation. 1995;91(8):2274–2282. doi: 10.1161/01.cir.91.8.2274

33. Valentovic M. Probucol. In: xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference. Ed. S.J. Enna, D.B. Bylund. New York: Elsevier, 2007. P. 1–5. doi: 10.1016/B978-008055232-3.62463-8

34. Yamashita S., Masuda D., Matsuzawa Y. New horizons for probucol, an old, mysterious drug. J. Atheroscler. Thromb. 2021;28(2):100–102. doi: 10.5551/jat.ED132

35. Hirata K.I. New evidence of probucol on cardiovascular events. J. Atheroscler. Thromb. 2021;28(2):97–99. doi: 10.5551/jat.ED155

36. Arai H., Bujo H., Masuda D., Ishibashi T., Nakagawa S., Tanabe K., Kagimura T., Kang H.J., Kim M.H., Sung J., … Yamashita S. Integrated analysis of two probucol trials for the secondary prevention of atherosclerotic cardiovascular events: PROSPECTIVE and IMPACT. J. Atheroscler. Thromb. 2022;29(6):850–865. doi: 10.5551/jat.62821

37. Stefano D.F., Patane S., Gatto A. Thiadenol in the short-term treatment of patients with blood lipid disorders. Minerva Med. 1980;71(8):567–574. [In Italian].

38. Peduzzi L., Cozzi E. Clinical study on the antilipemic effect of tiadenol (Eulip). Minerva Med = Minerva Med. 1983;74(6):249–254. [In Italian].

39. Маль Г.С., Лазурина Л.П., Оплимах К.С. Коррекция липидного профиля у больных ИБС на фоне фармакотерапии омакором. Sciences of Europe. 2020:5:6–8.

40. Закирова А.Н., Закирова Н.Э. Антиаритмические и гемодинамические эффекты омега-3 полиненасыщенных жирных кислот при сердечнососудистых заболеваниях. Рац. фармакотерапия в кардиол. 2022;18(2):209–217. doi: 10.20996/1819-6446-2022-03-01

41. Nicholls S.J., Lincoff A.M., Garcia M., Bash D., Ballantyne C.M., Barter P.J., Davidson M.H., Kastelein J.J.P., Koenig W., McGuire D.K., … Nissen S.E. Effect of high-dose omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk: the STRENGTH randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(22):2268–2280. doi: 10.1001/jama.2020.22258

42. Schuitemaker G.E., Pol G.A., Aretz C.P., Dinant G.J. A placebo-controlled, double-blind, randomised trial of magnesium-pyridoxal-5’-phosphate-glutamate for hypercholesterolaemia and other clinical–chemical risk factors of cardiovascular disease in a primary care setting. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2001;56:857–863. doi: 10.1007/s002280000247

43. Knipscheer H., Kindt I., Ende A., Nurmohamed M.T., Smalbraak H., Mulder W.J., Kastelein J.J. Magnesium pyridoxal-5′-phosphate glutamate, “A vitamin B6 derivative”, does not affect lipoprotein levels in patients with familial hypercholesterolaemia. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1997;51:499–503. doi: 10.1007/s002280050238

44. Dulin M.F., Hatcher L.F., Sasser H.C., Barringer T.A. Policosanol is ineffective in the treatment of hypercholesterolemia: a randomized controlled trial. Am. J. Clin. Nutr. 2006;84(6):1543–1548. doi: 10.1093/ajcn/84.6.1543

45. Гуревич В.С. Комбинированная гиполипидемическая терапия в рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза (ESC/EAS) 2019 г.: место эзетимиба. Consil. med. 2019;21(12):95–100. doi: 10. 26442/20751753.2019.12.190728

46. Cannon C.P., Blazing M.A., Giugliano R.P., McCagg A., White J.A., Theroux P., Darius H., Lewis B.S., Ophuis T.O., Jukema J.W., … Califf R.M. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med. 2015;372(25):2387–2397. doi: 10.1056/NEJMoa1410489

47. Вдовиченко В.П., Коршак Т.А., Бронская Г.М., Василюк А.А. Эзетимиб в современной гиполипидемической терапии. Мед. новости. 2021;(6):53–56.

48. Ягудина Р.И., Серпик В.Г., Крылов А.Б., Скулкова Р.С. Выбор технологии сравнения при проведении фармакоэкономического анализа инновационных лекарственных препаратов. Фармакоэкон.: теория и практика. 2017;5(4):5–17.

49. Аляутдин Р.Н., Романов Б.К., Переверзев А.П., Чикало А.О., Бунятян Н.Д., Меркулов В.А., Миронов А.Н. Алипоген типарвовек: долгая дорога к оценке отношения пользы и риска генетических препаратов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2015;1:31–34.

50. Mach F., Baigent C., Catapano A.L., Koskinas K.С., Casula M., Badimon L., Chapman M.J., Backer D.G.G., Delgado V., Ference B.А., … Wiklund O. Рекомендации ESC/EAS по лечению дислипидемий: модификация липидов для снижения сердечно-сосудистого риска. Рос. кардиол. ж. 2020;25(5): 121–193. doi: 10.15829/1560-4071-2020-3826

51. Duell P.B., Santos R.D., Kirwan B.A., Witztum J.L., Tsimikas S., Kastelein J.J.P. Long-term mipomersen treatment is associated with a reduction in cardiovascular events in patients with familial hypercholesterolemia. J. Clin. Lipidol. 2016;10(4):1011–1021. doi: 10.1016/j.jacl.2016.04.013

52. Chambergo-Michilot D., Alur A., Kulkarni S., Agarwala A. Mipomersen in familial hypercholesterolemia: an update on health-related quality of life and patient-reported outcomes. Vasc. Health Risk Manag. 2022;18:73–80. doi: 10.2147/VHRM.S191965

53. Fogacci F., Ferri N., Toth P.P., Ruscica M., Corsini A., Cicero A.F. Efficacy and safety of mipomersen: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Drugs. 2019;79(7):751–766. doi: 10.1007/s40265-019-01114-z

54. Alhamadani F., Zhang K., Parikh R., Wu H., Rasmussen T.P., Bahal R., Zhong X., Manautou J.E. Safety of antisense oligonucleotide drugs. Drug Metab. Dispos. 2022;50(6):879–887. doi: 10.1124/dmd.121.000418

55. Леонтьева И.В. Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия у детей: стратегия ранней диагностики и лечения. Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. 2021;66:(4):118–128. doi: 10.21508/1027–4065–2021–66–4–118–128

56. Указ Президента Российской Федерации от 05.01.2021 № 16 «О создании Фонда поддержки детей с тяжелыми жизнеугрожающими и хроническими заболеваниями, в том числе редкими (орфанными) заболеваниями, «Круг добра»». Режим доступа: http://publication.pravo.gov.ru/Document/View/0001202101060001

57. Чаулин А.М., Мазаев А.Ю., Александров А.Г. Роль пропротеин конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK-9) в метаболизме холестерина и новые возможности липидкорригирующей терапии. Междунар. научно-исслед. ж. 2019;(4):124–126. doi: 10.23670/IRJ.2019.82.4.025

58. Сорокин Е.В., Карпов Ю.А. Алирокумаб – представитель нового класса гиполипидемических препаратов. Атмосф. Новости кардиол. 2016;(3):23–28.

59. Jones P.H., Bays H.E., Chaudhari U., Pordy R., Lorenzato C., Miller K., Robinson J.G. Safety of alirocumab (a PCSK9 monoclonal antibody) from 14 Randomized Trials. Am. J. Cardiol. 2016;118(12):1805–1811. doi: 10.1016/j.amjcard.2016.08.072

60. Бубнова М.Г. Лечение атерогенных дислипидемий: современные принципы и новые возможности. CardioСоматика. 2017;8(2):51–58.

61. Близнюк С.А., Бубнова М.Г., Ежов М.В. Семейная гиперхолестеринемия: современное состояние проблемы и лечебно-профилактическая помощь. Кардиоваскуляр. терапия и профилакт. 2020;19(5): 247–252. doi: 10.15829/1728-8800-2020-2532

62. Brandts J., Kausik K.R. Bempedoic acid, an inhibitor of ATP citrate lyase for the treatment of hypercholesterolemia: early indications and potential. Expert Opin. Investig. Drugs. 2020;29(8):763–770. doi: 10.1080/13543784.2020.1778668

63. Goit R., Saddik S.E., Dawood S.N., Rabih A.M., Niaj A., Raman A., Uprety M., Calero M.J., Villanueva M.R., Joshaghani N., … Khan S. Bempedoic acid’s use as an adjunct in lowering low-density lipoprotein cholesterol in patients with coronary artery disease: a systematic review. Cureus. 2022;14(10):e29891. doi: 10.7759/cureus.29891

64. Nissen S.E., Lincoff A.M., Brennan D., Ray K.K., Mason D., Kastelein J.J.P., Thompson P.D., Libby P., Cho L., Plutzky J., … CLEAR Outcomes Investigators. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. N. Engl. J. Med. 2023;388(15):1353–1364. doi: 10.1056/NEJMoa2215024

65. Чаулин А.М., Свечков Н.А., Волкова С.Л. Основные группы ингибиторов пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9: механизмы действия и клиническая эффективность. Ч. 1. Врач. 2021:(3):21–26. doi: 10.29296/25877305-2021-03-04

66. Wright R.S., Ray K.K., Raal F.J., Kallend D.G., Jaros M., Koenig W., Leiter L.A., Landmesser U., Schwartz G.G., Friedman A., Wijngaard P.L.J., Garcia Conde L., Kastelein J.J.P., ORION Phase III Investigators. Pooled patient-level analysis of inclisiran trials in patients with familial hypercholesterolemia or atherosclerosis. J. Am. Coll. Cardiol. 2021;77(9):1182–1193. doi: 10.1016/j.jacc.2020.12.058

67. Зырянов С.К., Бутранова О.И. Новые возможности снижения уровня холестерина липопротеидов низкой плотности: сравнительные характеристики PCSK9-таргетной терапии. Рос. кардиол. ж. 2022;27(11):93–106. doi: 10.15829/1560-4071-2022-5271

68. Li J., Lei X., Li Z., Yang X. Effectiveness and safety of Inclisiran in hyperlipidemia treatment: An overview of systematic reviews. Medicine (Baltimore). 2023;102(3):e32728. doi: 10.1097/MD.0000000000032728

69. Помогайбо Б.В., Филиппов А.Е. Ангиопоэтиноподобный белок 3 типа – новая мишень гиполипидемической терапии. Атеросклероз и дислипидемии. 2022;(2):10–14. doi: 10.34687/2219-8202.JAD.2022.02.0002

70. Афанасьева О.И., Ежов М.В., Покровский С.Н. Антисмысловые олигонуклеотиды и терапевтические моноклональные антитела как основа для создания новых поколений биологических липидснижающих препаратов. Рос. кардиол. ж. 2018;23(8):99–109. doi: 10.15829/1560-4071-2018-8-99-109

71. Chen R., Lin S., Chen X. The promising novel therapies for familial hypercholesterolemia. J. Clin. Lab. Anal. 2022;36(7):e24552. doi: 10.1002/jcla.24552

72. Paik J., Duggan S. Volanesorsen: First Global Approval. Drugs. 2019;79:1349–1354. doi: 10.1007/s40265-019-01168-z

73. European Medicines Agency. Waylivra (volanesorsen). Available at: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/waylivra

74. Calcaterra I., Lupoli R., Minno D. A., di Minno M.N.D. Volanesorsen to treat severe hypertriglyceridaemia: A pooled analysis of randomized controlled trials. Eur. J. Clin. Invest. 2022;52(11):e13841. doi: 10.1111/eci.13841

75. Fogacci F., Norata G.D., Toth P.P., Arca M., Cicero A.F.G. Efficacy and safety of volanesorsen (ISIS 304801): the evidence from phase 2 and 3 clinical trials. Curr. Atheroscler. Rep. 2020;22(5):18. doi: 10.1007/s11883-020-00836-w

76. Cheng Y., Li T., Tan P., Du Y., Huang Z., Shi H., Cai T., Chen Y., Fu W. Efficacy and safety of the apolipoprotein C-III inhibitor Volanesorsen: a systematic evaluation and meta-analysis. Endocrine. 2022;76:253–262. doi: 10.1007/s12020-022-03025-8