Влияние мевалоната, золедроната и БЦЖ-индукции на фенотип моноцитов/макрофагов

Клетки врожденного иммунитета, в основном моноциты/макрофаги, при первичной встрече с патогеном формируют долговременную неспецифическую иммунологическую память, так называемый тренированный иммунитет. В его образовании важная роль отводится метаболитам мевалонатного пути. Целью исследования было изучение влияния модуляторов мевалонатного пути, мевалоната и золедроната, на формирование тренированного иммунитета в моноцитах/макрофагах человека и животных.
Материал и методы. Использованы моноцитоподобные клеточные линии человека THP-1 и U-937, перитонеальные макрофаги мышей BALB/c. Тренированный иммунитет индуцировали in vitro инкубацией клеток THP-1 и U-937 в течение 24 и 72 часов с инактивированными микобактериями вакцинального штамма БЦЖ, а in vivo – внутрибрюшинным введением БЦЖ мышам BALB/c с выделением перитонеальных макрофагов на 7-е сутки после инфицирования (лаг-фаза). Гиперреактивность клеток оценивали ответом на второй стимул бактериальным липополисахаридом (ЛПС) и меваланатом, золедранатом в присутствии или в отсутствие ЛПС. В кондиционированных средах от клеток оценивали уровень лактата, цитокинов (IL-1β, TNF-α, IL-10), оксида азота и глюкозы.
Результаты и их обсуждение. Обнаружено, что моноцитоподобные клеточные линии THP-1 и U-937 по-разному отвечают продукцией цитокинов, лактата и потреблением глюкозы на БЦЖ-стимул при наличии или отсутствии лаг-фазы. Мевалонат и золедронат сами по себе или в сочетании с ЛПС также по-разному стимулируют секрецию цитокинов. Наличие лаг-фазы для моноцитоподобных клеток человека существенно для уровня продукции цитокинов и потребления глюкозы. Показано, что перитонеальные макрофаги усиливают выброс провоспалительных цитокинов в ответ на ЛПС, мевалонат и золедронат.
Заключение. Мевалонат и золедронат индуцируют в моноцитах/макрофагах тренированный иммунитет.

1. Bekkering S., Domínguez-Andrés J., Joosten L.A.B., Riksen N.P., Netea M.G. Trained Immunity: Reprogramming Innate Immunity in Health and Disease. Annu. Rrev. Imunol. 2021;39:667–693. doi: 10.1146/annurev-immunol-102119-073855

2. Bekkering S., Blok B.A., Joosten L.A.B., Riksen N.P., van Crevel R., Netea M.G. In vitro experimental model of trained innate immunity in human primary monocytes. Clin. Vaccine Immunol. 2016;23(12):926–933. doi: 10.1128/CVI.00349-16

3. Cheng S.C., Quintin J., Cramer R.A., Shepardson K.M., Saeed S., Kumar V., Giamarellos-Bourboulis E.J., Martens J.H.A., Rao N.A, Aghajanirefah A., … Netea M.G. mTOR/HIF1α-mediated aerobic glycolysis as metabolic basis for trained immunity. Science. 2014;345(6204):1250684. doi: 10.1126/science.1250684

4. Sohrabi Y., Sonntag G.V.H., Braun L.C., Lagache S.M.M., Liebmann M., Klotz L., Godfrey R., Kahles F., Waltenberger J., Findeisen H.M. LXR activation induces a proinflammatory trained innate immunity- phenotype in human monocytes. Front. Immunol. 2020;11:353. doi: 10.3389/fimmu.2020.00353

5. Mulder W.J.M., Ochando J., Joosten L.A.B., Fayad Z.A., Netea M.G. Therapeutic targeting of trained immunity. Nat. Rev. Drug Discov. 2019;18(7):553–566. doi: 10.1038/s41573-019-0025-4

6. Palgen J.L., Feraoun Y., Dzangué-Tchoupou G., Joly C., Martinon F., le Grand R., Beignon A.S. Optimize prime/boost vaccine strategies: trained immunity as a new player in the game. Front. Immunol. 2021;12: 612747. doi: 10.3389/fimmu.2021.612747

7. Mourits V.P., Wijkmans J.C., Joosten L.A., Netea M.G. Trained immunity as a novel therapeutic strategy. Curr. Opin. Pharmacol. 2018;41:52–58. doi: 10.1016/j.coph.2018.04.007

8. Tercan H., Riksen N.P., Joosten L.A.B., Netea M.G., Bekkering S. Trained immunity: long-term adaptation in innate immune responses. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2021;41(1):55–61. doi: 10.1161/ATVBAHA.120.314212

9. Bekkering S., Arts R.J.W., Novakovic B., Kourtzelis I., van der Heijden C.D.C.C., Li Y., Popa C.D., Ter Horst R., van Tuijl J., Netea-Maier R.T., … Netea M.G. Metabolic induction of trained immunity through the mevalonate pathway. Cell. 2018;172(1-2):135–146. doi: 10.1016/j.cell.2017.11.025

10. Hoefert S., Hoefert C.S., Albert M., Munz A., Grimm M., Northoff H., Reinert S., Alexander D. Zoledronate but not denosumab suppresses macrophagic differentiation of THP-1 cells. An aetiologic model of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ). Clin. Oral Investig. 2015;19(6):1307–1318. doi: 10.1007/s00784-014-1358-3

11. Keating S.T., Groh L., van der Heijden C.D., Rodriguez H., dos Santos J.C., Fanucchi S., Okabe J., Kaipananickal H., van Puffelen J.H., Helder L., … Riksen N.P. The set7 lysine methyltransferase regulates plasticity in oxidative phosphorylation necessary for trained immunity induced by b-glucan. Cell Rep. 2020;31(3):107548. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107548

12. Drummer C. 4th, Saaoud F., Shao Y., Sun Y., Xu K., Lu Y., Ni D., Atar D., Jiang X., Wang H., Yang X. Trained immunity and reactivity of macrophages and endothelial cells. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2021;41(3): 1032–1046. doi: 10.1161/ATVBAHA.120.315452

13. Gruenbacher G., Thurnher M. Mevalonate metabolism in cancer stemness and trained immunity. Front Oncol. 2018;8:394. doi: 10.3389/fonc.2018.00394

14. Wolf A.M., Rumpold H., Tilg H., Gastl G., Gunsilius E., Wolf D. The effect of zoledronic acid on the function and differentiation of myeloid cells. Haematologica. 2006;91(9):1165–1171.

15. Patntirapong S., Poolgesorn M. Alteration of macrophage viability, differentiation, and function by bisphosphonates. Oral Dis. 2018;24(7):1294–1302. doi: 10.1111/odi.1290