КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МУТАЦИОННОГО СТАТУСА ГЕНА ТР53 ПРИ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЕ

Цель исследования – выявить клиническое значение мутационного статуса гена ТР53 в группе больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ) г. Новосибирска, получающих терапию с включением ритуксимаба. 

Материал и методы. Обследовано 74 пациента с ДВККЛ, госпитализировавшихся в Городской гематологический центр г. Новосибирска за период 2012–2015 гг. и получавших терапию с включением ритуксимаба. Методом прямого капиллярного секвенирования по Сэнгеру определена нуклеотидная последовательность кодирующей области гена ТР53 (экзоны 5–10) и примыкающих участков интронов. Проведен функциональный анализ выявленных мутаций, оценены непосредственные и отдаленные результаты терапии больных. 

Результаты и их обсуждение. В ходе работы впервые на российской выборке пациентов с ДВККЛ продемонстрировано, что мутационный статус TP53 ассоциирован как с большей частотой выявления симптомов опухолевой интоксикации, спленомегалии, лейкемизации лимфомы, так и с неблагоприятными прогностическими группами согласно Международному прогностическому индексу лимфом. Выявлена тенденция к большей частоте достижения в ходе терапии полной клинико-гематологической ремиссии в подгруппе пациентов с ДВККЛ, имеющих каноническую последовательность гена или мутации в ТР53 с недоказанным онкогенным потенциалом. Больные с функционально значимыми мутациями TP53 имели более низкие показатели общей выживаемости. 

Заключение. Следует надеяться, что терапевтические подходы, направленные на инактивированный путь ТР53, могут дополнительно улучшить клинические исходы при ДВККЛ.

1. Воропаева Е.Н., Поспелова Т.И., Воевода М.И., Максимов В.Н. Сравнительный анализ мутаций в гене ТР53 у больных ДВККЛ г. Новосибирска с данными, представленными в IARC TP53 mutation database // Мед. генетика. 2016. 15. (4). 17–20.

2. Поддубная И.В. Росcийские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. М.: Медиа Медика, 2013. 104 с.

3. Caminsky N., Mucaki E.J., Rogan P.K. Interpre¬tation of mRNA splicing mutations in genetic disease: review of the literature and guidelines for information-theoretical analysis // F1000Res. 2014. 3. 282.

4. Cheung K.-J.J., Horsman D.E., Gascoyne R.D. The significance of TP53 in lymphoid malignancies: mutation prevalence, regulation, prognostic impact and potential as a therapeutic target // Br. J. Haematol. 2009. 146. 257–269.

5. Diederichs S., Bartsch L., Berkmann J.C., Fröse K., Heitmann J., Hoppe C. The dark matter of the cancer genome: aberrations in regulatory elements, untranslated regions, splice sites, non-coding RNA and synonymous mutations // EMBO Mol. Med. 2016. 8. (5). 442–457.

6. Enomoto Y., Kitaura J., Hatakeyama K., Wata¬nuki J., Akasaka T., Kato N. Emu/miR-125b transgenic mice develop lethal B-cell malignancies // Leukemia. 2011. 25. (12). 1849–1856.

7. Flowers C.R., Sinha R., Vose J.M. Improving outcomes for patients with diffuse large B-cell lymp-homa // Cancer J. Clin. 2010. 60. 393–408.

8. Krug U., Ganser А., Koeffler Н.Р. Tumour sup¬pressor genes in normal and malignant hematopoie¬sis // Oncogene. 2002. 21. 3475–3495.

9. Leroy B., Fournier J.L., Ishioka C., Monti P., Inga A., Fronza G. The TP53 website: an integrative resource centre for the TP53 mutation database and TP53 mutant analysis // Nucl. Acids Res. 2013. 41. D962–D969.

10. Liu Y.Y. PTEN tumor suppressor plays less prognostic role than p53 tumor suppressor in diffuse large B-cell lymphoma // Leuk. Lymph. 2010. 51. (9). 1692–1698.

11. Miyazaki K. Diffuse large B-cell lymphoma: therapeutic development based on clinical and biological heterogeneity // Rinsho Ketsueki. 2015. 56. (10). 2047–2055.

12. Olivier M., Hollstein М., Hainaut Р. TP53 mutations in human cancers: origins, consequences, and clinical use // Spring Harb. Perspect. Biol. 2010. 2. a001008.

13. Soussi T., Kato S., Levy P.P., Ishioka C. Reassessment of the TP53 mutation database in human disease by data mining with a library of TP53 missense mutation // Hum. Mutat. 2005. 25. 6–17.

14. Stefancikova L. Prognostic impact of p53 aberrations for R-CHOP-treated patients with diffuse large B-cell lymphoma // Int. J. Oncol. 2011. 39. 1413–1420.

15. Sturm I. Mutation of p53 and consecutive selective drug resistance in B-CLL occurs as a con-sequence of prior DNA-damaging chemotherapy // Cell Death Differ. 2003. 10. (4). 477–484.

16. Tamimi Y. The p53 mutation/deletion profile in a small cohort of the Omani population with diffuse large B-cell lymphoma // Sultan Qaboos Univ. Med. J. 2014. 14. (1). 50–58.

17. Van de Schans S.A. Improving relative survival, but large remaining differences in survival for non-Hodgkin’s lymphoma across Europe and the United States from 1990 to 2004 // J. Clin. Oncol. 2011. 29. (2). 192–199.

18. Voropaeva E.N., Pospelova T.I., Voevoda M.I., Maksimov V.N. Frequency, spectrum, and functional significance of TP53 mutations in patients with diffuse large B-cell lymphoma // Mol. Biol. (Mosc.). 2017. 51. (1). 53–60.

19. Xu-Monette Z.Y. Mutational profile and prognostic significance of TP53 in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP: report from an International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study // Blood. 2012. 120. 3986–3996.

20. Xu-Monette Z.Y., Medeiros L.J., Li Y., Orlow¬ski R.Z., Andreeff M., Bueso-Ramos C.E.Dysfunction of the TP53 tumor suppressor gene in lymphoid mali¬gnancies // Blood. 2012. 119. (16). 3668–3683.

21. Young K.H., Leroy K., Møller M.B., Col¬leoni G.W., Sánchez-Beato M., Kerbauy F.R., Haioun C. Structural profiles of TP53 gene mutations predict clinical outcome in diffuse large B-cell lymphoma: an international collaborative study // Blood. 2008. 112. (8). 3088–98.

22. Zhang M., Heldin A., Palomar-Siles M., Öhlin S., Bykov V.J.N., Wiman K.G. Synergistic rescue of nonsense mutant tumor suppressor p53 by combination treatment with aminoglycosides and Mdm2 inhibitors // Front. Oncol. 2018. 7. 323.