sibmedСибирский научный медицинский журналСибирский научный медицинский журнал2410-25122410-2520ИЦиГ СО РАН10.18699/SSMJ20230107sibmed-969Research ArticleМЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИBIOMEDICINEУменьшение гепатотоксичности нимесулида в составе композиции с глицирризинатом натрия, полученной механохимическим способомReduction of hepatotoxicity of nimesulide in mechanochemically obtained composition with disodium salt of glycyrrhizic acidhttps://orcid.org/0000-0002-7640-4867ПетроваЕ. С.PetrovaE. S.

Екатерина Сергеевна Петрова, к.т.н.

630090, г. Новосибирск, ул. Кутателадзе, 18

Ekaterina S. Petrova, candidate оf technical sciences

630090, Novosibirsk, Kutateladze str., 18

ekamo9@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8496-0230ЖуковаН. А.ZhukovaN. A.

Наталья Анатольевна Жукова, д.м.н.

630090, г. Новосибирск, просп. Академика Лаврентьева, 9

Natalya A. Zhukova, doctor оf medical sciences

630090, Novosibirsk, Akademika Lavrentyeva ave, 9

nazhukova.1958@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0686-3099ЕвсеенкоВ. И.EvseenkoV. I.

Вероника Ивановна Евсеенко, к.х.н.

630090, г. Новосибирск, ул. Кутателадзе, 18;

630090, г. Новосибирск, просп. Академика Лаврентьева, 9

Veronika I. Evseenko, candidate оf chemical sciences

630090, Novosibirsk, Kutateladze str., 18

evseenkov@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5906-4223ХвостовМ. В.KhvostovM. V.

Михаил Владимирович Хвостов, д.б.н.

630090, г. Новосибирск, ул. Кутателадзе, 18;

630090, г. Новосибирск, просп. Академика Лаврентьева, 9

Mikhail V. Khvostov, doctor оf biological sciences

630090, Novosibirsk, Kutateladze str., 18;

630090, Novosibirsk, Akademika Lavrentyeva ave, 9

khvostov@nioch.nsc.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5935-2540МешковаЮ. В.MeshkovaI. V.

Юлия Владимировна Мешкова

630090, г. Новосибирск, просп. Академика Лаврентьева, 9

Iuliya V. Meshkova

630090, Novosibirsk, Akademika Lavrentyeva ave, 9

meshkova_29@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3750-2958ТолстиковаТ. Г.TolstikovaT. G.

Татьяна Генриховна Толстикова, д.б.н., проф.

630090, г. Новосибирск, просп. Академика Лаврентьева, 9

Tatyana G. Tolstikova, doctor оf biological sciences, professor

630090, Novosibirsk, Akademika Lavrentyeva ave, 9

tg_tolstikova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0269-4651ДушкинА. В.DushkinA. V.

Александр Валерьевич Душкин, д.х.н.

630090, г. Новосибирск, ул. Кутателадзе, 18

Alexandr V. Dushkin, doctor оf chemical sciences

630090, Novosibirsk, Kutateladze str., 18

avd@ngs.ruИнститут химии твердого тела и механохимии СО РАНРоссияInstitute of Solid State Chemistry and Mechanochemistry SB RASRussian FederationНовосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАНРоссияN.N. Vorozhtsov Novosibirsk Institute of Organic Chemistry SB RASRussian FederationИнститут химии твердого тела и механохимии СО РАН; Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАНРоссияInstitute of Solid State Chemistry and Mechanochemistry SB RASRussian FederationИнститут химии твердого тела и механохимии СО РАН; Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАНРоссияInstitute of Solid State Chemistry and Mechanochemistry SB RAS; N.N. Vorozhtsov Novosibirsk Institute of Organic Chemistry SB RASRussian Federation2023230220234317178Copyright © Петрова Е.С., Жукова Н.А., Евсеенко В.И., Хвостов М.В., Мешкова Ю.В., Толстикова Т.Г., Душкин А.В., 20232023Петрова Е.С., Жукова Н.А., Евсеенко В.И., Хвостов М.В., Мешкова Ю.В., Толстикова Т.Г., Душкин А.В.Petrova E.S., Zhukova N.A., Evseenko V.I., Khvostov M.V., Meshkova I.V., Tolstikova T.G., Dushkin A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://sibmed.elpub.ru/jour/article/view/969

Нимесулид (NIM) – это нестероидное противовоспалительное средство, действующее специфически в качестве ингибитора циклооксигеназы-2 и широко используемое для лечения острой боли. В медицинской практике собран большой массив данных, описывающих влияние NIM на организм, при этом обнаружен побочный гепатотоксический эффект препарата. Механизм гепатотоксичности NIM неизвестен, но, вероятно, обусловлен своеобразной реакцией на промежуточное звено его метаболизма. Снижение побочного гепатотоксического действия NIM – актуальная задача современной фармакологии. Цель исследования заключалась в изучении гепатотоксичности механохимической композиции NIM с глицирризинатом натрия (Na2GA) в сравнении с чистым NIM и физической смесью NIM/Na2GA. Материал и методы. Мышам линии CD-1 в течение 14 дней перорально вводили: 1-й группе животных – механохимическую композицию NIM/Na2GA (1:10, m/m) в дозе 1650 мг/кг, 2-й группе – физическую смесь NIM/Na2GA (1:10, m/m) в дозе 1650 мг/кг, 3-й группе – чистый NIM в дозе 600 мг/кг (фармакокинетически эквивалентно 1650 мг/кг композиции NIM/Na2GA), 4-й группе – воду. Поражение печени оценивали с помощью гистологических исследований, а также по активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови животных. Результаты и их обсуждение. Гистопатологических изменений в печени у мышей, получавших механохимическую композицию NIM/Na2GA, не обнаружено, морфологическая картина органа соответствовала таковой в контрольной группе животных, получавших воду. При этом наблюдалось токсическое поражение печени у мышей, получавших NIM как в чистом виде в дозе 600 мг/кг, так и в виде физической смеси с Na2GA в дозе, аналогичной NIM/Na2GA. Биохимический анализ сыворотки крови показал, что механохимическая композиция NIM/Na2GA статистически значимо снижает активность АлАТ (более чем в 1,5 раза) и АсАТ (в 1,3 раза) по сравнению с чистым NIM. Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о высоком потенциале практического применения механохимической композиции NIM/Na2GA.

Nimesulide (NIM) is a nonsteroid anti-inflammatory drug which acts as a selective cyclooxygenase 2 inhibitor and is widely used for acute pain treatment. In medical practice, a large amount of data has been collected describing the effect of NIM on the body, while a hepatotoxic side effect of the drug has been found. The exact mechanisms of such NIM-induced hepatotoxicity largely remain unknown but likely involve the intermediate reaction of its metabolism. Reduction of the hepatotoxic side effect of NIM is an actual problem for pharmacology. The aim of the present research was to evaluate the hepatotoxicity of the mechanochemically obtained composition of NIM with glycyrrhizic acid disodium salt (Na2GA) compared to pure NIM and a physical mixture of NIM with Na2GA. Material and methods. CD-1 mice were orally administered for 14 days: 1 group – mechanochemical composition NIM/Na2GA (1:10, m/m) at a dose of 1650 mg/kg; 2 group – physical mixture of NIM with Na2GA (1:10, m/m) at a dose of 1650 mg/kg; 3 group – pure NIM at a dose of 600 mg/kg (which pharmacokinetically corresponds to 1650 mg/kg of NIM/Na2GA); 4 group – vehicle (distilled water). The liver damage was assessed using histological studies and enzymatic activity of the alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase in blood serum. Results. Histological analysis did not detect any changes in the liver of NIM/Na2GA-treated animals in comparison with a water-treated group. On the opposite, NIM given alone or as a physical mixture with Na2GA induced severe hepatotoxicity in experimental mice. Biochemical analysis of the blood serum revealed that mechanochemical NIM/Na2GA composition significantly reduced activity of the alanine aminotransferase (about 1.5 times) and aspartate aminotransferase (1.3 times) as compared with the pure NIM. Conclusions. The results obtained indicate a high potential for the practical application of the NIM/Na2GA mechanochemical composition.

нимесулидгепатотоксичностьтвердые фармацевтические дисперсииглицирризинат натрияnimesulidehepatotoxicitysolid pharmaceutical dispersionsdisodium salt of glycyrrhizic acidРабота выполнена в рамках государственного задания № 121032500061-7 (ИХТТМ СО РАН) и № 1021051402785-4-1.4.1 (НИОХ СО РАН).The research has been carried out within the framework of the state task № 121032500061-7 (Institute of Solid State Chemistry and Mechanochemistry SB RAS) and № 1021051402785-4-1.4.1 (Novosibirsk Institute of Organic Chemistry SB RAS).ReferencesMattia C., Ciarcia S., Muhindo A., Coluzzi F. Nimesulide 25 anni dopo. Minerva Med. 2010;101(4):285–293.Mattia C., Ciarcia S., Muhindo A., Coluzzi F. Nimesulide 25 anni dopo. Minerva Med. 2010;101(4):285–293.Famaey J.P. In vitro and in vivo pharmacological evidence of selective cyclooxygenase-2 inhibition by nimesulide: an overview. Inflamm. Res. 1997;46:437–446. doi: 10.1007/s000110050221Famaey J.P. In vitro and in vivo pharmacological evidence of selective cyclooxygenase-2 inhibition by nimesulide: an overview. Inflamm. Res. 1997;46:437–446. doi: 10.1007/s000110050221Nimesulid. In: LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547948/Nimesulid. In: LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547948/Mattia C., Ciarcia S., Muhindo A., Coluzzi F. Нимесулид: 25 лет спустя. РМЖ. 2012;30:1527 Mattia C., Ciarcia S., Muhindo A., Coluzzi F. Nimesulide 25 years later. Russkiy meditsinskiy zhurnal = Russian Medical Journal. 2012;30:1527. [In Russian].Mattia C., Ciarcia S., Muhindo A., Coluzzi F. Нимесулид: 25 лет спустя. РМЖ. 2012;30:1527 Mattia C., Ciarcia S., Muhindo A., Coluzzi F. Nimesulide 25 years later. Russkiy meditsinskiy zhurnal = Russian Medical Journal. 2012;30:1527. [In Russian].Каратеев А.Е. Нимесулид: мифы и реальность. Справочник поликлинического врача. 2013;5:40–45.Каратеев А.Е. Нимесулид: мифы и реальность. Справочник поликлинического врача. 2013;5:40–45.Регистр лекарственных средств России. Нимесулид (Nimesulidum). Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/active-substance/nimesulid-1749Karateev A.E. Nimesulid: myths and reality. Spravochnik poliklinicheskogo vracha = Guide of Polyclinic Doctor. 2013;5:40–45. [In Russian].Bessone F. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: What is the actual risk of liver damage? World J. Gastroenterol. 2010;16(45):5651–5661. doi: 10.3748/wjg.v16.i45.5651Register of Medicines of Russia. Nimesulide (Nimesulidum). Available at: https://www.rlsnet.ru/active-substance/nimesulid-1749 [In Russian].Kwon J., Kim S., Yoo H., Lee E. Nimesulide-induced hepatotoxicity: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2019;14(1):e0209264. doi: 10.1371/journal.pone.0209264Bessone F. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: What is the actual risk of liver damage? World J. Gastroenterol. 2010;16(45):5651–5661. doi: 10.3748/wjg.v16.i45.5651Bessone F., Hernandez N., Mendizabal M., Ridruejo E., Gualano G., Fassio E., Peralta M., Fainboim H., Anders M., Tanno H., … Andrade R.J. Serious liver injury induced by nimesulide: an international collaborative study. Arch. Toxicol. 2021;95:1475–1487. doi: 10.1007/s00204-021-03000-8Kwon J., Kim S., Yoo H., Lee E. Nimesulide-induced hepatotoxicity: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2019;14(1):e0209264. doi: 10.1371/journal.pone.0209264Afzal M., Bhardwaj D.P., Khan R., Kazmi I., Saleem S., Al-Abbasi F.A., Anwar F. Antineoplastic influence of nimesulide in chemically induced hepatocellular carcinoma by inhibition of DNA synthesis. Inflammopharmacology. 2019;27:89–98. doi: 10.1007/s10787-018-0481-1Bessone F., Hernandez N., Mendizabal M., Ridruejo E., Gualano G., Fassio E., Peralta M., Fainboim H., Anders M., Tanno H., … Andrade R.J. Serious liver injury induced by nimesulide: an international collaborative study. Arch. Toxicol. 2021;95:1475–1487. doi: 10.1007/s00204-021-03000-8Tsujimoto S., Kishina M., Koda M., Yamamoto Y., Tanaka K., Harada Y., Yoshida A., Hisatome I. Nimesulide, a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, suppresses obesity-related non-alcoholic fatty liver disease and hepatic insulin resistance through the regulation of peroxisome proliferator-activated receptor γ. Int. J. Mol. Med. 2016;38:721–728. doi: 10.3892/ijmm.2016.2674Afzal M., Bhardwaj D.P., Khan R., Kazmi I., Saleem S., Al-Abbasi F.A., Anwar F. Antineoplastic influence of nimesulide in chemically induced hepatocellular carcinoma by inhibition of DNA synthesis. Inflammopharmacology. 2019;27:89–98. doi: 10.1007/s10787-018-0481-1Manocha S., Lal D., Venkataraman S. Administration of H2 blockers in NSAID induced gastropathy in rats: effect on histopathological changes in gastric, hepatic and renal tissues. Arq. Gastroenterol. 2016;53(1):36–43. doi: 10.1590/S0004-28032016000100008Tsujimoto S., Kishina M., Koda M., Yamamoto Y., Tanaka K., Harada Y., Yoshida A., Hisatome I. Nimesulide, a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, suppresses obesity-related non-alcoholic fatty liver disease and hepatic insulin resistance through the regulation of peroxisome proliferator-activated receptor γ. Int. J. Mol. Med. 2016;38:721–728. doi: 10.3892/ijmm.2016.2674Zhou L., Pang X., Jiang J., Zhong D., Chen X. Nimesulide and 49-hydroxynimesulide as bile acid transporters inhibitors are contributory factors for drug-induced cholestasis. Drug Metab. Dispos. 2017;45:441–448. doi: 10.1124/dmd.116.074104Manocha S., Lal D., Venkataraman S. Administration of H2 blockers in NSAID induced gastropathy in rats: effect on histopathological changes in gastric, hepatic and renal tissues. Arq. Gastroenterol. 2016;53(1):36–43. doi: 10.1590/S0004-28032016000100008Singh B.K., Tripathi M., Chaudhari B.P., Pandey P.K., Kakkar P. Natural terpenes prevent mitochondrial dysfunction, oxidative stress and release of apoptotic proteins during nimesulide-hepatotoxicity in rats. PLoS One. 2012;7(4):e34200. doi: 10.1371/journal.pone.0034200Zhou L., Pang X., Jiang J., Zhong D., Chen X. Nimesulide and 49-hydroxynimesulide as bile acid transporters inhibitors are contributory factors for drug-induced cholestasis. Drug Metab. Dispos. 2017;45:441–448. doi: 10.1124/dmd.116.074104Pereira C.M.C., Dias G.J. Jr, Lima J.V.N., Lemos S.I.A., Rodrigues L.R., Ferreira J.S., Araújo A.S.M.L., Oliveira J.C., Monteiro C.E., Franco Á.X., … Barbosa A.L.R. Phosphatidylinositol 3-kinase gamma participates in nimesulide-induced hepatic damage. J. Pharm. Pharmacol. 2021;73(4):496–504. doi: 10.1093/jpp/rgaa049Singh B.K., Tripathi M., Chaudhari B.P., Pandey P.K., Kakkar P. Natural terpenes prevent mitochondrial dysfunction, oxidative stress and release of apoptotic proteins during nimesulide-hepatotoxicity in rats. PLoS One. 2012;7(4):e34200. doi: 10.1371/journal.pone.0034200Душкин А.В., Метелева Е.С., Толстикова Т.Г., Хвостов М.В., Поляков Н.Э., Ляхов Н.З. Супрамолекулярные системы доставки лекарственных веществ на основе водорастворимых растительных метаболитов. Физико-химические, фармакологические свойства и особенности механохимического получения. Химия в интересах устойчив. развития. 2019;3:233–244. doi: 10.15372/KhUR2019129Pereira C.M.C., Dias G.J. Jr, Lima J.V.N., Lemos S.I.A., Rodrigues L.R., Ferreira J.S., Araújo A.S.M.L., Oliveira J.C., Monteiro C.E., Franco Á.X., … Barbosa A.L.R. Phosphatidylinositol 3-kinase gamma participates in nimesulide-induced hepatic damage. J. Pharm. Pharmacol. 2021;73(4):496–504. doi: 10.1093/jpp/rgaa049Dushkin A.V., Meteleva E.S., Tolstikova T.G., Khvostov M.V., Polyakov N.E., Lyakhov N.Z. Supramolecular systems for the delivery of the molecules of medicinal substances based on water-soluble plant metabolites. Physicochemical, pharmacological properties and the features of mechanochemical preparation. Khimiya v interesakh ustoychivogo razvitiya = Chemistry for Sustainable Development. 2019;27(3):206–216. [In Russian]. doi: 10.15372/CSD2019129Dushkin A.V., Meteleva E.S., Tolstikova T.G., Khvostov M.V., Polyakov N.E., Lyakhov N.Z. Supramolecular systems for the delivery of the molecules of medicinal substances based on water-soluble plant metabolites. Physicochemical, pharmacological properties and the features of mechanochemical preparation. Khimiya v interesakh ustoychivogo razvitiya = Chemistry for Sustainable Development. 2019;27(3):206–216. [In Russian]. doi: 10.15372/CSD2019129Wei W., Evseenko V.I., Khvostov M.V., Borisov S.A., Tolstikova T.G., Polyakov N.E., Dushkin A.V., Xu W., Min L., Su W. Solubility, permeability, anti-inflammatory action and in vivo pharmacokinetic properties of several mechanochemically obtained pharmaceutical solid dispersions of nimesulide. Molecules. 2021;26(6):1531. doi: 10.3390/molecules26061513Wei W., Evseenko V.I., Khvostov M.V., Borisov S.A., Tolstikova T.G., Polyakov N.E., Dushkin A.V., Xu W., Min L., Su W. Solubility, permeability, anti-inflammatory action and in vivo pharmacokinetic properties of several mechanochemically obtained pharmaceutical solid dispersions of nimesulide. Molecules. 2021;26(6):1531. doi: 10.3390/molecules26061513van Steenbergen W., Peeters P., de Bondt J., Staessen D., Büscher H., Laporta T., Roskams T., Desmet V. Nimesulide-induced acute hepatitis: evidence from six cases. J. Hepatol. 1998;29:135–141. doi: 10.1016/s0168-8278(98)80188-8van Steenbergen W., Peeters P., de Bondt J., Staessen D., Büscher H., Laporta T., Roskams T., Desmet V. Nimesulide-induced acute hepatitis: evidence from six cases. J. Hepatol. 1998;29:135–141. doi: 10.1016/s0168-8278(98)80188-8Schattner A., Sokolovskaya N., Cohen J. Fatal hepatitis and renal failure during treatment with nimesulide. J. Intern. Med. 2000;247:153–155. doi: 10.1046/j.1365-2796.2000.00612.xSchattner A., Sokolovskaya N., Cohen J. Fatal hepatitis and renal failure during treatment with nimesulide. J. Intern. Med. 2000;247:153–155. doi: 10.1046/j.1365-2796.2000.00612.xStadlmann S., Zoller H., Vogel W., Offner F.A. COX-2 inhibitor (nimesulide) induced acute liver failure. Virchows Arch. 2002;440:553–555. doi: 10.1007/s00428-002-0612-2Stadlmann S., Zoller H., Vogel W., Offner F.A. COX-2 inhibitor (nimesulide) induced acute liver failure. Virchows Arch. 2002;440:553–555. doi: 10.1007/s00428-002-0612-2Tan H.H., Ong W.M.C., Lai S.H., Chow W.C. Nimesulide-induced hepatotoxicity and fatal hepatic failure. Singapore Med. J. 2007;48(6):582–585.Tan H.H., Ong W.M.C., Lai S.H., Chow W.C. Nimesulide-induced hepatotoxicity and fatal hepatic failure. Singapore Med. J. 2007;48(6):582–585.Маврутенков В.В., Маврутенкова Т.В. Феномен повышения активности аспартаттрансаминазы в плазме крови (макро-AST) у практически здоровых людей. Клин. лаб. диагност. 2013;6:54–56.Mavrutenkov V.V., Mavrutenkova T.V. The phenomenon of increasing of activity of aspartate transaminase in blood plasma (“macro-AST”) in healthy persons. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika = Russian Clinical Laboratory Diagnostics. 2013;6:54–56. [In Russian].Rubin A.S., Sass D.A., Stickle D.F. Distribution of serum concentrations reported for macroenzyme aspartate aminotransferase (macro-AST). Pract. Lab. Med. 2017;8:65–69. doi: 10.1016/j.plabm.2017.05.003Rubin A.S., Sass D.A., Stickle D.F. Distribution of serum concentrations reported for macroenzyme aspartate aminotransferase (macro-AST). Pract. Lab. Med. 2017;8:65–69. doi: 10.1016/j.plabm.2017.05.003Lorubbio M., Ognibene A., Salvadori B., Fanelli A., Laffi G. Macro-aspartate aminotransferase in ahealthy woman. Clin. Mol. Hepatol. 2020;26:378–381. doi: 10.3350/cmh.2020.0069Lorubbio M., Ognibene A., Salvadori B., Fanelli A., Laffi G. Macro-aspartate aminotransferase in ahealthy woman. Clin. Mol. Hepatol. 2020;26:378–381. doi: 10.3350/cmh.2020.0069Mingju H., Minyu W., Xiaoxiao G., Sumei L., Jianping M., Wanshan M. Macro-aspartate aminotransferase syndrome: a case report. Clin. Chem. Lab. Med. 2020;58(4):e96–e99. doi: 10.1515/cclm-2019-0618Mingju H., Minyu W., Xiaoxiao G., Sumei L., Jianping M., Wanshan M. Macro-aspartate aminotransferase syndrome: a case report. Clin. Chem. Lab. Med. 2020;58(4):e96–e99. doi: 10.1515/cclm-2019-0618Силивончик Н.Н., Ледник А.И., Левчук О.П., Плотникова Л.И. Макро-аспартат аминотрансфераза. Гепатол. и гастроэнтерол. 2021;5(1):25–29. doi:10.25298/2616-5546-2021-5-1-25-29Silivonchik N.N., Lednik A.I., Levchuk O.P., Plotnikova L.I. Macro-aspartate aminotransferase. Gepatologiya i gastroenterologiya = Hepatology and Gastroenterology. 2021;5(1):25–29. [In Russian]. doi:10.25298/2616-5546-2021-5-1-25-29

The authors declare that there are no conflicts of interest present.