sibmedСибирский научный медицинский журналСибирский научный медицинский журнал2410-25122410-2520ИЦиГ СО РАН10.18699/SSMJ20220308sibmed-806Research ArticleМЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИBIOMEDICINEОценка гепатотоксических свойств производных пиримидинаEvaluation of hepatotoxic properties of pyrimidine derivativeshttps://orcid.org/0000-0003-2998-2864ЯсенявскаяА. Л.YasenyavskayaA. L.

Анна Леонидовна Ясенявская, к.м.н.

414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121

Anna L. Yasenyavskaya, candidate of medical sciences

414000, Astrakhan, Bakinskaya str., 121

yasen_9@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9994-4751ЦибизоваА. А.TsibizovaA. A.

Александра Александровна Цибизова, к.фарм.н.

414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121

Alexandra A. Tsibizova, candidate of pharmaceutical sciences

414000, Astrakhan, Bakinskaya str., 121

sasha3633@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4721-0959ОзеровА. А.OzerovA. A.

Александр Александрович Озеров, д.х.н., проф.

400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1

Alexander A. Ozerov, doctor of chemical sciences, professor

400131, Volgograd, Fallen Fighters sq., 1

prof_ozerov@yahoo.comhttps://orcid.org/0000-0001-7574-3923ТюренковИ. Н.TyurenkovI. N.

Иван Николаевич Тюренков, д.м.н., проф., чл.-корр. РАН

400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1

Ivan N. Tyurenkov, doctor of medical sciences, professor, corresponding member of RAS

400131, Volgograd, Fallen Fighters sq., 1

fibfuv@mail.ruАстраханский государственный медицинский университет Минздрава РоссииРоссияAstrakhan State Medical University of Minzdrav of RussiaRussian FederationВолгоградский государственный медицинский университет Минздрава РоссииРоссияVolgograd State Medical University of Minzdrav of RussiaRussian Federation20222706202242365–69Copyright © Ясенявская А.Л., Цибизова А.А., Озеров А.А., Тюренков И.Н., 20222022Ясенявская А.Л., Цибизова А.А., Озеров А.А., Тюренков И.Н.Yasenyavskaya A.L., Tsibizova A.A., Ozerov A.A., Tyurenkov I.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://sibmed.elpub.ru/jour/article/view/806

Цель исследования – оценка гепатотоксических свойств новых производных пиримидина 3-[2-(1-нафтил)-2оксоэтил]-6-бромхиназолин-4(3Н)-он (VMA–13–06), 3-(2-трет-бутил-2-оксоэтил)хиназолин-4(3Н)-он (VMA– 13–11) и 3-(2-изопропилокси-2-оксоэтил)хиназолин-4(3Н)-он (VMA–13–12). Материал и методы. Исследование проводили на крысах-самцах, которые были разделены на четыре группы: контроль, получавший внутрижелудочно дистиллированную воду, и опытные группы животных, получавших внутрижелудочно суспендированные в дистиллированной воде соединения VMA–13–06, VMA–13–11 и VMA–13–12 в дозах 1/10 от молекулярной массы (39, 24 и 24 мг/кг соответственно) в течение 60 дней. С целью оценки возможного токсического повреждения печени определяли биохимические показатели крови: активность АлАТ, АсАТ, гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), содержание общего белка, альбумина, общего и свободного билирубина. Результаты. Статистически значимых изменений концентрации общего белка, альбумина, общего и свободного билирубина при введении VMA–13–06 и VMA–13–11 в сравнении с контрольной группой не было зарегистрировано. Соединение VMA–13–12 способствовало повышению уровня общего и свободного билирубина на 43 % (p < 0,01) и 90 % (p < 0,01), при этом увеличение концентрации общего белка и альбумина не имело статистической значимости. Анализ энзимных показателей также свидетельствует об отсутствии поражения гепатоцитов при введении VMA–13–06 и VMA–13–11: активность АлАТ, АсАТ, ГГТ и ЩФ практически не изменялась. Введение VMA–13–12 привело к увеличению активности ферментов в сравнении с контрольными значениями: АлАТ – на 59 % (p < 0,01), АсАТ – на 28 % (p < 0,05), ГГТ – на 46 % (p < 0,01), ЩФ – на 31 % (p < 0,05). Заключение. Установлено отсутствие у пиримидиновых производных 3-[2-(1-нафтил)-2-оксоэтил]-6бромхиназолин-4(3Н)-он и 3-(2-трет-бутил-2-оксоэтил)хиназолин-4(3Н)-он гепатотоксических свойств. Соединение 3-(2-изопропилокси-2-оксоэтил)хиназолин-4(3Н)-он обладает гепатотоксичностью, способствуя снижению белоксинтезирующей и детоксицирующей функции печени.

The aim of the study was to evaluate the hepatotoxic properties of new pyrimidine derivatives 3-[2-(1-naphthyl)-2- oxoethyl]-6-bromoquinazoline-4(3H)-oh (VMA–13–06), 3-(2-tert-butyl-2-oxoethyl)quinazoline-4(3H)-one (VMA-13- 11) and 3-(2-isopropyloxy-2-oxoethyl)quinazoline-4(3H)-oh (VMA-13-12). Material and methods. The study was carried out on male rats, which were divided into four groups: control receiving an intragastrically distilled water and experimental groups of animals receiving intragastrically suspended in distilled water pyrimidine compounds VMA- 13-06, VMA-13-11 and VMA-13-12 at doses of 1/10 of the molecular weight (39, 24 and 24 mg/kg respectively) for 60 days. In order to assess possible toxic damage to the liver, blood biochemical parameters were evaluated: alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, gamma-glutamyltransferase, alkaline phosphatase activity, total protein, albumin, total and free bilirubin content. Results. There were no statistically significant changes in total protein, albumin, total and free bilirubin after administration of VMA–13–06 and VMA–13–11 in comparison with the control group. The VMA–13–12 compound contributed to an increase in total and free bilirubin content by 43 % (p < 0.01) and 90 % (p < 0.01), while the increase in the concentration of total protein and albumin did not have any statistical significance. The analysis of enzyme parameters also indicates the absence of hepatocyte damage with the introduction of VMA- 13-06 and VMA-13-11: alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, gamma-glutamyltransferase, alkaline phosphatase activity did not change. VMA–13–12 administration led to an increase in enzyme activity in comparison with the control: alanine aminotransferase – by 59 % (p < 0.01), aspartate aminotransferase – by 28 % (p < 0.05), gamma- glutamyltransferase – by 46 % (p < 0.01), alkaline phosphatase – by 31 % (p < 0.05). Conclusions. We established the absence of hepatotoxic properties of pyrimidine derivatives 3-[2-(1-naphthyl)-2-oxoethyl]-6-bromoquinazoline-4(3H)- oh and 3-(2-tert-butyl-2-oxoethyl)quinazoline-4(3H)-oh. Compound 3-(2-isopropyloxy-2-oxoethyl)quinazoline-4(3H)- oh has a hepatotoxic effect, accompanied by a decrease in protein-synthesizing and detoxifying liver function.

производные пиримидинатоксичностьгепатотоксичностьбиохимические показателиpyrimidine derivativestoxicityhepatotoxicitybiochemical parameters.ReferencesJackson N., Czaplewski L., Piddock L.J.V. Discovery and development of new antibacterial drugs: learning from experience? J. Antimicrob. Chemother. 2018;73(6):1452–1459. doi: 10.1093/jac/dky019Jackson N., Czaplewski L., Piddock L.J.V. Discovery and development of new antibacterial drugs: learning from experience? J. Antimicrob. Chemother. 2018;73(6):1452–1459. doi: 10.1093/jac/dky019Bhusnure O.G., Shinde M.C., Vijayendra S.S., Gholve S.B., Giram P.S., Birajdar M.J. Phytopharmaceuticals: An emerging platform for innovation and development of new drugs from botanicals. Journal of Drug Delivery and Therapeutics. 2019;9(3-s):1046– 1057. doi: 10.22270/jddt.v9i3-s.2940Bhusnure O.G., Shinde M.C., Vijayendra S.S., Gholve S.B., Giram P.S., Birajdar M.J. Phytopharmaceuticals: An emerging platform for innovation and development of new drugs from botanicals. Journal of Drug Delivery and Therapeutics. 2019;9(3-s):1046– 1057. doi: 10.22270/jddt.v9i3-s.2940Jean S.S., Gould I.M., Lee W.S., Hsueh P.R., International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC). New drugs for multidrug-resistant Gram-negative organisms: time for stewardship. Drugs. 2019;79(7):705–714. doi: 10.1007/s40265-019-01112-1Jean S.S., Gould I.M., Lee W.S., Hsueh P.R., International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC). New drugs for multidrug-resistant Gramnegative organisms: time for stewardship. Drugs. 2019;79(7):705–714. doi: 10.1007/s40265-019-01112-1Rani J., Kumar S., Saini M., Mundlia J., Verma P.K. Biological potential of pyrimidine derivatives in a new era. Res. Chem. Intermed. 2016;42(9):6777– 6804. doi: 10.1007/s11164-016-2525-8Rani J., Kumar S., Saini M., Mundlia J., Verma P.K. Biological potential of pyrimidine derivatives in a new era. Res. Chem. Intermed. 2016;42(9):6777– 6804. doi: 10.1007/s11164-016-2525-8Цибизова А.А., Ясенявская А.Л., Озеров А.А., Тюренков И.Н., Башкина О.А., Самотруева М.А. Скрининговые исследования противомикробной активности пиримидинового производного. Сиб. науч. мед. ж. 2021;41(6):56–60. doi: 10.18699/SSMJ20210606Tsibizova A.A., Yasenyavskaya A.L., Ozerov A.A., Tyurenkov I.N., Bashkina O.A., Samotrueva M.A. Screening studies of antimicrobial activity of pyrimidine derivative. Sibirskiy nauchnyy meditsinskiy zhurnal = Siberian Scientific Medical Journal. 2021;41(6):56–60. [In Russian]. doi: 10.18699/SSMJ20210606Самотруева М.А., Озеров А.А., Старикова А.А., Габитова Н.М., Мережкина Д.В., Цибизова А.А., Тюренков И.Н. Изучение антимикробной активности новых хиназолин-4(3н)-онов по отношению к Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae. Фармация и фармакол. 2021;9(4):318– 329. doi: 10.19163/2307-9266-2021-9-4-318-329Samotrueva M.A., Ozerov A.A., Starikova A.A., Gabitova N.M., Merezhkina D.V., Tsibizova A.A., Tyurenkov I.N. Study of antimicrobial activity of new quinazoline-4(3h)-ones in relation to Staphylococcus aureus and Streptococcus pneumoniae. Farmatsiya i farmakologiya = Pharmacy and Pharmacology. 2021;9(4):318–329. [In Russian]. doi: 10.19163/23079266-2021-9-4-318-329Sahu M., Siddiqui N. A review on biological importance of pyrimidines in the new era. Int. J. Pharm. Pharm. Sci. 2016;8(5):8–21.Sahu M., Siddiqui N. A review on biological importance of pyrimidines in the new era. Int. J. Pharm. Pharm. Sci. 2016;8(5):8–21.Patil S.B. Biological and medicinal significance of pyrimidines: A review. Int. J. Pharm. Sci. Res. 2018;9(1):44–52.Patil S.B. Biological and medicinal significance of pyrimidines: A review. Int. J. Pharm. Sci. Res. 2018;9(1):44–52.Tiwari S.V., Nikalje A.P., Lokwani D.K., Sarkate A.P., Jamir K. Synthesis, biological evaluation, molecular docking study and acute oral toxicity study of coupled imidazole-pyrimidine derivatives. Letters in Drug Design and Discovery. 2018;15(5):475–487. doi: 10.2174/1570180814666170704101817Tiwari S.V., Nikalje A.P., Lokwani D.K., Sarkate A.P., Jamir K. Synthesis, biological evaluation, molecular docking study and acute oral toxicity study of coupled imidazole-pyrimidine derivatives. Letters in Drug Design and Discovery. 2018;15(5):475–487. doi: 10.2174/1570180814666170704101817Мышкин В.А., Репина Э.Ф., Хуснутдинова Н.Ю., Тимашева Г.В., Смолянкин Д.А., Байгильдин С.С., Каримов Д.О. Антитоксическая активность пиримидинов (структура – активность). Мед. труда и экол. человека. 2018;(4):117–123.Myshkin V.A., Repina E.F., Khusnutdinova N.Yu., Timasheva G.V., Smolyankin D.A., Baygildin S.S., Karimov D.O. Antitoxic activity of pyrimidines (structure – activity). Meditsina truda i ekologiya cheloveka = Occupational Medicine and Human Ecology. 2018;(4):117–123. [In Russian].Мышкин В.А., Еникеев Д.А., Срубилин Д.В., Гимадиева А.Р. Экспериментальная оценка производных пиримидина на моделях токсического поражения печени: обзор. Науч. обозрение. Мед. н. 2016;(3):88–98.Myshkin V.A., Enikeev D.A., Srubilin D.V., Gimadieva A.R. Experimental evaluation of pyrimidine derivatives using models of the toxically damaged liver: a review. Nauchnoye obozreniye. Meditsinskiye nauki= Scientific Review. Medical Sciences. 2016;(3):88–98. [In Russian].Кудояров Э.Р., Каримов Д.Д., Кутлина Т.Г., Каримов Д.О., Мухаммадиева Г.Ф., Хуснутдинова Н.Ю., Данилко К.В., Гимадиева А.Р., Бакиров А.Б. Изучение гепатопротекторной активности производных пиримидина in vitro. Токсикол. вестн. 2019;(4);38–42. doi: 10.36946/0869-7922-2019-4-38-42Kudoyarov E.R., Karimov D.D., Kutlina T.G., Karimov D.O., Mukhammadieva G.F., Khusnutdinova N.Yu., Danilko K.V., Gimadieva A.R., Bakirov A.B. Research of hepatoprotective activity of pyrimidine derivatives in vitro. Toksikologicheskiy vestnik = Toxicological Review. 2019;(4);38–42. [In Russian]. doi: 10.36946/0869-7922-2019-4-38-42Галлямова Ю.А., Асоскова А.В. Метотрексат в дерматологии: от теории к практике. Лечащий врач. 2021;(5):46–51. doi: 10.51793/ OS.2021.11.97.010Gallyamova Yu.A., Asoskova A.V. Methotrexate in dermatology: from theory to practice. Lechashchiy vrach = Therapist. 2021;(5):46–51. [In Russian]. doi: 10.51793/OS.2021.11.97.010

The authors declare that there are no conflicts of interest present.