sibmedСибирский научный медицинский журналСибирский научный медицинский журнал2410-25122410-2520ИЦиГ СО РАН10.18699/SSMJ20210607sibmed-699Research ArticleМЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИBIOMEDICINEАктивность матриксных металлопротеиназ и концентрация их тканевых ингибиторов в сыворотке крови больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от стадии компенсации заболеванияThe activity of matrix metalloproteinases and the concentration of their tissue inhibitors in the blood serum of patients with type 2 diabetes mellitus, depending on the stage of compensation of the diseasehttps://orcid.org/0000-0001-5762-957XЗубоваА. В.ZubovaA. V.

Анна Владимировна Зубова, к.б.н. 

630091, г. Новосибирск, Красный просп., 52

Anna V. Zubova, candidate of biological sciences 

630091, Novosibirsk, Krasny ave., 52

annaf07@list.ruКолпаковА. Р.KolpakovA. R.

Аркадий Ростиславович Колпаков, д.м.н., проф

630091, г. Новосибирск, Красный просп., 52

630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2

Arkady R. Kolpakov, doctor of medical sciences, professor 

630091, Novosibirsk, Krasny ave., 52

630117, Novosibirsk, Timakov str., 2

kolpakov2@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0777-0924РусскихГ. С.RusskikhG. S.

Галина Сергеевна Русских, к.б.н.

630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2

Galina S. Russkikh, candidate of biological sciences 

630117, Novosibirsk, Timakov str., 2

russkikh_g@soramn.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1068-2431ПотеряеваО. Н.PoteryaevaO. N.

Ольга Николаевна Потеряева, д.м.н. 

630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2

Olga N. Poteryaeva, doctor of medical sciences 

630117, Novosibirsk, Timakov str., 2

olga_poteryaeva@mail.ruНовосибирский государственный медицинский университет Минздрава РоссииРоссияNovosibirsk State Medical University of Minzdrav of RussiaRussian FederationНовосибирский государственный медицинский университет Минздрава России; НИИ биохимии ФИЦ фундаментальной и трансляционной медициныРоссияNovosibirsk State Medical University of Minzdrav of Russia; Research Institute of Biochemistry of Federal Research Center for Fundamental and Translational MedicineRussian FederationНИИ биохимии ФИЦ фундаментальной и трансляционной медициныРоссияResearch Institute of Biochemistry of Federal Research Center for Fundamental and Translational MedicineRussian Federation2021261220214166167Copyright © Зубова А.В., Колпаков А.Р., Русских Г.С., Потеряева О.Н., 20212021Зубова А.В., Колпаков А.Р., Русских Г.С., Потеряева О.Н.Zubova A.V., Kolpakov A.R., Russkikh G.S., Poteryaeva O.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://sibmed.elpub.ru/jour/article/view/699

Цель исследования – проверка гипотезы о возможной причине снижения активности матриксных металлопротеиназ (ММП) как следствие высокой концентрации их тканевых ингибиторов (ТИМП) в сыворотке крови больных сахарным диабетом 2 типа (СД-2). Материал и методы. Использованы сыворотки крови больных СД-2, находящихся под наблюдением в клинике ФИЦ фундаментальной и трансляционной медицины. По содержанию в сыворотке крови гликированного гемоглобина (HbA1С, %) пациенты были разделены на три группы: в стадии компенсации (6,0–6,5 % HbA1С), субкомпенсации (6,6–7,0 % HbA1С) и декомпенсации (>7,0 % HbA1С). Активность ММП-2 и -7 в образцах сыворотки крови измеряли флуориметрическим методом с использованием специфического для этих ММП флуоресцентного субстрата. Концентрацию ТИМП-1 (ингибитора всех не мембранно-связанных ММП) и ТИМП-2 (активного в отношении ММП-2 и -7) в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом. Результаты и их обсуждение. У больных СД-2 выявлено снижение активности ММП-2 и -7, наиболее выраженное на стадии декомпенсации. Повышение концентрации ТИМП-1 наблюдалось в сыворотке крови всех пациентов, при этом значимых изменений содержания ТИМП-2 не обнаружено. На стадии декомпенсации снижение активности ММП сопровождалось снижением содержания инсулина, С-пептида и соответствующим повышением уровня проинсулина. Между концентрациями ТИМП-1 и инсулина у пациентов в стадии декомпенсации СД-2 найдена обратная корреляционная связь. Предполагается, что активность ММП-2 и -7 по сравнению с их ингибиторами образует более сильные корреляционные связи с параметрами углеводного обмена.

The aim of the study was to test the hypothesis on the possible reason for the decrease in the activity of matrix metalloproteinases (MMPs) as a consequence of the high concentration of their tissue inhibitors (TIMPs) in the blood serum of patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). Material and methods. In the experimental part of the article, we used the blood serum of patients under observation in the clinic of the Federal Research Center of Fundamental and Translational Medicine. According to the content of glycated hemoglobin (HbA1С) in blood serum, the patients were divided into 3 groups: at the stage of compensation (6.0–6.5 % HbA1С), at the stage of subcompensation (6.6–7.0 % HbA 1С) and decompensation (> 7.0 % HbA1С). The activity of MMPs 2 and 7 in blood serum samples was measured by a fluorimetric method using a fluorescent substrate specific for these MMPs. The concentration of TIMP-1 (inhibitor of all non-membrane-bound MMPs) and TIMP-2 (active against MMP-2 and -7) in blood serum were determined by enzyme immunoassay. Results and discussion. In patients with T2DM, the MMP-2 and -7 activities decreased, more pronouncedly at the stage of decompensation. An increase in the concentration of TIMP-1 was observed in the serum of all patients, while no significant changes in the content of TIMP-2 were found. At the stage of decompensation, a decrease in MMP activity was accompanied by a decrease in the content of insulin, C-peptide and a corresponding increase in the level of proinsulin. An inverse correlation was found between the concentrations of TIMP-1 and insulin in patients at the stage of decompensation of T2DM. It is assumed that the activity of MMP-2 and -7, in comparison with their inhibitors, forms stronger correlations with the parameters of carbohydrate metabolism.

сахарный диабет 2 типаматриксные металлопротеиназы-2 и -7тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ-1 и -2type 2 diabetes mellitustissue inhibitor of matrix metalloproteinases-2 and -7tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-1 and -2Авторы выражают благодарность проректору по научной работе Новосибирского государственного университета д.м.н., профессору Т.И. Поспеловой, ректору Новосибирского государственного университета д.м.н., профессору И.О. Маринкину за поддержку данного исследования.The authors are grateful to the Vice-Rector for Scientific Work of the Novosibirsk State Medical University, Doctor of Medical Sciences, Professor T.I. Pospelova, to the rector of Novosibirsk State Medical University, Doctor of Medical Sciences, Professor I.O. Marinkin for supporting this studyReferencesKadoglou N.P., Liapis C.D. Matrix metalloproteinases: contribution to pathogenesis, diagnosis, surveillance and treatment of abdominal aortic aneurysms. Curr. Med. Res. Opin. 2004;20(4):419–432. doi: 10.1185/030079904125003143Kadoglou N.P., Liapis C.D. Matrix metalloproteinases: contribution to pathogenesis, diagnosis, surveillance and treatment of abdominal aortic aneurysms. Curr. Med. Res. Opin. 2004;20(4):419–432. doi: 10.1185/030079904125003143Fernandez-Patron C. Kassiri Z., Leung D. Modulation of systemic metabolism by MMP-2: from MMP- 2 deficiency in mice to MMP-2 deficiency in patients. Compr. Physiol. 2016;6(4):1935–1949. doi: 10.1002/cphy.c160010Fernandez-Patron C. Kassiri Z., Leung D. Modulation of systemic metabolism by MMP-2: from MMP- 2 deficiency in mice to MMP-2 deficiency in patients. Compr. Physiol. 2016;6(4):1935–1949. doi: 10.1002/cphy.c160010Nagase H., Visse R., Murphy G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs. Cardiovasc. Res. 2006;69(3):562–573. doi: 10.1016/j.cardiores.2005.12.002Nagase H., Visse R., Murphy G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs. Cardiovasc. Res. 2006;69(3):562–573. doi: 10.1016/j.cardiores.2005.12.002Manello F., Medda V. Nuclear localization of matrix metalloproteinases. Prog. Histochem. Cytochem. 2012;47:27–58. doi: 10.1016/j.proghi.2011.12.002Manello F., Medda V. Nuclear localization of matrix metalloproteinases. Prog. Histochem. Cytochem. 2012;47:27–58. doi: 10.1016/j.proghi.2011.12.002Visse R., Nagase H. Мatrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases structure, function, and biochemistry. Circ. Res. 2003;92:827– 839. doi: 10.1161/01.RES.0000070112.80711.3DVisse R., Nagase H. Мatrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases structure, function, and biochemistry. Circ. Res. 2003;92:827– 839. doi: 10.1161/01.RES.0000070112.80711.3DПотеряева О.Н., Русских Г.С., Панин Л.Е. Анализ активности матриксных металлопротеиназ и α-1 протеиназного ингибитора в сыворотке крови больных сахарным диабетом 2 типа. Бюл. эксперим. биол. и мед. 2011;152(11):509–510. Poteryaeva O.N., Russkikh G.S., Panin L.E. Analysis of serum activities of matrix metalloproteinases and α1-proteinase inhibitor in patients with type 2 diabetes mellitus. Bull. Exp. Biol. Med. 2011;152(11):578–579. [In Russian].doi: 10.1007/s10517-012-1579-xПотеряева О.Н., Русских Г.С., Панин Л.Е. Анализ активности матриксных металлопротеиназ и α-1 протеиназного ингибитора в сыворотке крови больных сахарным диабетом 2 типа. Бюл. эксперим. биол. и мед. 2011;152(11):509–510. Poteryaeva O.N., Russkikh G.S., Panin L.E. Analysis of serum activities of matrix metalloproteinases and α1-proteinase inhibitor in patients with type 2 diabetes mellitus. Bull. Exp. Biol. Med. 2011;152(11):578–579. [In Russian].doi: 10.1007/s10517-012-1579-xHrabi A., Socha J.K., Sechman A. Involvement of matrix metalloproteinases (MMP-2, -7, -9) and their tissue inhibitors (TIMP-2, -3) in the regression of chicken postovulatory follicles. Gen. Comp. Endocrinol. 2018;260:32–40. doi: 10.1016/j.ygcen.2018.02.008Hrabi A., Socha J.K., Sechman A. Involvement of matrix metalloproteinases (MMP-2, -7, -9) and their tissue inhibitors (TIMP-2, -3) in the regression of chicken postovulatory follicles. Gen. Comp. Endocrinol. 2018;260:32–40. doi: 10.1016/j.ygcen.2018.02.008Nagase H., Karamanos N. Metalloproteinases in health and disease: challenges and the future prospects. FEBS J. 2011;278(1):1. doi: 10.1111/j.1742-4658.2010.07917.xNagase H., Karamanos N. Metalloproteinases in health and disease: challenges and the future prospects. FEBS J. 2011;278(1):1. doi: 10.1111/j.1742-4658.2010.07917.xПотеряева О.Н., Русских Г.С., Зубова А.В., Геворгян М.М. Проинсулин – диагностический биохимический маркер декомпенсированного сахарного диабета 2-го типа. Клин. лаб. диагност. 2017;62(5):278–282. doi: 10.18821/0869-2084-2017-62-5-278-282 Poteryaeva O.N., Russkikh G.S., Zubova A.V., Gevorgyan M.M. Proinsulin is a diagnostic biochemical marker of type 2 decompensated diabetes mellitus. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika = Russian Clinical Laboratory Diagnostics. 2017;62(5):278–282. [In Russian]. doi: 10.18821/0869-2084-2017-62-5-278-282Потеряева О.Н., Русских Г.С., Зубова А.В., Геворгян М.М. Проинсулин – диагностический биохимический маркер декомпенсированного сахарного диабета 2-го типа. Клин. лаб. диагност. 2017;62(5):278–282. doi: 10.18821/0869-2084-2017-62-5-278-282 Poteryaeva O.N., Russkikh G.S., Zubova A.V., Gevorgyan M.M. Proinsulin is a diagnostic biochemical marker of type 2 decompensated diabetes mellitus. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika = Russian Clinical Laboratory Diagnostics. 2017;62(5):278–282. [In Russian]. doi: 10.18821/0869-2084-2017-62-5-278-282Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Use and abuse of HOMA modeling. Diabetes Care. 2004;27(6):1487–1495. doi: 10.2337/diacare.27.6.1487Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Use and abuse of HOMA modeling. Diabetes Care. 2004;27(6):1487–1495. doi: 10.2337/diacare.27.6.1487Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1998. 459 с. Glantz S. Biomedical statistics. Moscow: Praktika, 1998. 459 p. [In Russian].Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1998. 459 с. Glantz S. Biomedical statistics. Moscow: Praktika, 1998. 459 p. [In Russian].Потеряева О.Н., Русских Г.С., Панин Л.Е. Влияние липопротеинов высокой плотности на продукцию инсулина островками Лангерганса поджелудочной железы крыс и активность в них матриксных металлопротеаз. Междунар. ж. прикл. и фундам. исслед. 2011;5:78. Poteryaeva O.N., Russkikh G.S., Panin L.E. Influence of high density lipoproteins on insulin production by islets of Langerhans of the rat pancreas and the activity of matrix metalloproteases in them. Mezhdunarodnyy zhurnal prikladnykh i fundamental’nykh issledovaniy = International Journal of Applied and Basic Research. 2011;5:78. [In Russian].Потеряева О.Н., Русских Г.С., Панин Л.Е. Влияние липопротеинов высокой плотности на продукцию инсулина островками Лангерганса поджелудочной железы крыс и активность в них матриксных металлопротеаз. Междунар. ж. прикл. и фундам. исслед. 2011;5:78. Poteryaeva O.N., Russkikh G.S., Panin L.E. Influence of high density lipoproteins on insulin production by islets of Langerhans of the rat pancreas and the activity of matrix metalloproteases in them. Mezhdunarodnyy zhurnal prikladnykh i fundamental’nykh issledovaniy = International Journal of Applied and Basic Research. 2011;5:78. [In Russian].Jazet I.M., Pijl H., Meinders A.E. Adipose tissue as an endocrine organ: impact on insulin resistance. Neth. J. Med. 2003;61(6):194–212.Jazet I.M., Pijl H., Meinders A.E. Adipose tissue as an endocrine organ: impact on insulin resistance. Neth. J. Med. 2003;61(6):194–212.Вельков В.В. Гликозилированный гемоглобин в диагностике сахарного диабета и в оценке рисков его осложнений. Клин.-лаб. консилиум. 2008;4(23):32–45. Velkov V.V. Glycosylated hemoglobin in the diagnosis of diabetes mellitus and in the assessment of the risks of its complications. Kliniko-laboratornyy konsilium = Clinical and Laboratory Consultation. 2008;4(23):32–45. [In Russian].Вельков В.В. Гликозилированный гемоглобин в диагностике сахарного диабета и в оценке рисков его осложнений. Клин.-лаб. консилиум. 2008;4(23):32–45. Velkov V.V. Glycosylated hemoglobin in the diagnosis of diabetes mellitus and in the assessment of the risks of its complications. Kliniko-laboratornyy konsilium = Clinical and Laboratory Consultation. 2008;4(23):32–45. [In Russian].Żurawska-Płaksej E., Rorbach-Dolata A., Wiglusz K., Piwowar A. The effect of glycation on bovine serum albumin conformation and ligand binding properties with regard to gliclazide. Spectrochim. Acta. A. Mol. Biomol. Spectrosc. 2018;189:625–633. doi: 10.1016/j.saa.2017.08.071Żurawska-Płaksej E., Rorbach-Dolata A., Wiglusz K., Piwowar A. The effect of glycation on bovine serum albumin conformation and ligand binding properties with regard to gliclazide. Spectrochim. Acta. A. Mol. Biomol. Spectrosc. 2018;189:625–633. doi: 10.1016/j.saa.2017.08.071Kuzan A., Michel O., Gamian A. Glycation of matrix proteins in the artery inhibits migration of smooth muscle cells from the media to the intima. Folia Biol. (Praha). 2017;63(3):105–114.Kuzan A., Michel O., Gamian A. Glycation of matrix proteins in the artery inhibits migration of smooth muscle cells from the media to the intima. Folia Biol. (Praha). 2017;63(3):105–114.Peeters S.A., Engelen L., Buijs J., Theilade S., Rossing P., Schalkwijk C.G., Stehouwer C.D.A. Associations between advanced glycationendproducts and matrix metalloproteinases and its inhibitor in individuals with type 1 diabetes. J. Diabetes Complications. 2018;32(3):325–329. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2017.12.011Peeters S.A., Engelen L., Buijs J., Theilade S., Rossing P., Schalkwijk C.G., Stehouwer C.D.A. Associations between advanced glycationendproducts and matrix metalloproteinases and its inhibitor in individuals with type 1 diabetes. J. Diabetes Complications. 2018;32(3):325–329. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2017.12.011Zhou P., Yang C., Zhang S., Ke Z.-X., Chen D.-X., Li Y.-Q., Li Q. The imbalance of MMP- 2/TIMP-2 and MMP-9/TIMP-1 contributes to collagen deposition disorder in diabetic non-injured skin. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2021;12:734485. doi: 10.3389/fendo.2021.734485Zhou P., Yang C., Zhang S., Ke Z.-X., Chen D.-X., Li Y.-Q., Li Q. The imbalance of MMP- 2/TIMP-2 and MMP-9/TIMP-1 contributes to collagen deposition disorder in diabetic non-injured skin. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2021;12:734485. doi: 10.3389/fendo.2021.734485Derosa G., Cicero A.F.G., Scalise F., Avanzini M.A., Tinelli C., Piccinni M.N., Peros E., Geroldi D., Fogari E., D’Angelo A. Metalloproteinase-2 and -9 in diabetic and nondiabetic subjects during acute coronary syndromes. Endothelium. 2007;14(1):45–51. doi: 10.1080/10623320601177064Derosa G., Cicero A.F.G., Scalise F., Avanzini M.A., Tinelli C., Piccinni M.N., Peros E., Geroldi D., Fogari E., D’Angelo A. Metalloproteinase-2 and -9 in diabetic and nondiabetic subjects during acute coronary syndromes. Endothelium. 2007;14(1):45–51. doi: 10.1080/10623320601177064Kostov K., Blazhev A. Use of glycated hemoglobin (A1c) as a biomarker for vascular risk in type 2 diabetes: its relationship with matrix metalloproteinases-2 , -9 and the metabolism of collagen IV and elastin. Medicina. 2020;56(5):231. doi: 10.3390/medicina56050231Kostov K., Blazhev A. Use of glycated hemoglobin (A1c) as a biomarker for vascular risk in type 2 diabetes: its relationship with matrix metalloproteinases-2 , -9 and the metabolism of collagen IV and elastin. Medicina. 2020;56(5):231. doi: 10.3390/medicina56050231Kadoglou N.P., Daskalopoulou S.S., Perrea D., Liapis C.D. Matrix metalloproteinases and diabetic vascular complications. Angiology. 2005;56(2):173– 189. doi: 10.1177/000331970505600208Kadoglou N.P., Daskalopoulou S.S., Perrea D., Liapis C.D. Matrix metalloproteinases and diabetic vascular complications. Angiology. 2005;56(2):173– 189. doi: 10.1177/000331970505600208

The authors declare that there are no conflicts of interest present.