sibmedСибирский научный медицинский журналСибирский научный медицинский журнал2410-25122410-2520ИЦиГ СО РАН10.18699/SSMJ20210308sibmed-604Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНАCLINICAL MEDICINEРоль мутаций гена филаггрина, ведущих к снижению количества белка, в развитии атопического дерматита и бронхиальной астмы у детейThe role of filaggrin mutations leading to a decrease in the amount of protein in the development of atopic dermatitis and bronchial asthma in childrenhttps://orcid.org/0000-0001-9531-2717МакароваС. И.MakarovaS. I.

Светлана Ивановна Макарова - доктор биологических наук.

630060, Новосибирск, ул. Тимакова, 2; 630090,             Новосибирск, ул. Пирогова, 1

Svetlana I. Makarova - doctor of biological sciences.

630060, Novosibirsk, Timakov str., 2; 630090,     Novosibirsk, Pirogov str., 1 2 JSC Vector-Best

makar@niimbb.ruМитрофановД. В.MitrofanovD. V.

Дмитрий Владиславович Митрофанов

630060, Новосибирск, ул. Тимакова, 2

Dmitry V. Mitrofanov

630060, Novosibirsk, Timakov str., 2

mitro@ngs.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2886-513XКомоваЕ. Г.KomovaE. G.

Елена Георгиевна Комова - кандидат биологических наук.

630559, Новосибирская обл., р.п. Кольцово, АБК

Elena G. Komova - candidate of biological sciences.

630559, Novosibirsk region, Koltsovo, ABK

cytoch@yandex.ruКалошкинИ. В.KaloshkinI. V.

Игорь Владимирович Калошкин

630090, Новосибирск, ул. Пирогова, 1

Igor V. Kaloshkin

630090, Novosibirsk, Pirogov str., 1 2 JSC Vector-Best

kaloshkini@icloud.comhttps://orcid.org/0000-0001-6253-6490ШинтяпинаА. Б.ShintyapinaA. B.

Александра Борисовна Шинтяпина - кандидат биологических наук.

630060, Новосибирск, ул. Тимакова, 2

Alexandra B. Shintyapina - candidate of biological sciences.

630060, Novosibirsk, Timakov str., 2

shintyapina@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1899-0199КазначееваЛ. Ф.KaznacheevaL. F.

Лариса Федоровна Казначеева - доктор медицинских наук, профессор.

630091,. Новосибирск, Красный просп., 52

Larisа F. Kaznacheeva - doctor of medical sciences, professor.

630091, Novosibirsk, Krasny ave., 52

e-l-k@yandex.ruЗеленскаяВ. В.ZelenskayaV. V.

Вера Викторовна Зеленская - доктор медицинских наук, профессор.

630091, Новосибирск, Красный просп., 52

Vera V. Zelenskaya - doctor of medical sciences, professor.

630091, Novosibirsk, Krasny ave., 52

v.zelenskaya@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3250-3107КондюринаЕ. Г.KondyurinaЕ. G.

Елена Геннадьевна Кондюрина - доктор медицинских наук, профессор.

630091, Новосибирск, Красный просп., 52

Elena G. Kondyurina - doctor of medical sciences, professor.

630091, Novosibirsk, Krasny ave., 52

condur@ngs.ruБатычкоО. А.BatychkoО. A.

Оксана Анатольевна Батычко - кандидат медицинских наук.

630090, Новосибирск, Морской просп., 25

Oksana А. Batychko - candidate of medical sciences.

630090, Novosibirsk, Morskoy ave., 25

uanikolaev@frcftm.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9769-6512ВавилинВ. А.VavilinV. A.

Валентин Андреевич Вавилин - доктор медицинских наук, профессор, чл.-корр. РАН.

630060, Новосибирск, ул. Тимакова, 2

Valentin A. Vavilin - doctor of medical sciences, professor, corresponding member of RAS.

630060, Novosibirsk, Timakov str., 2

drugsmet@niimbb.ruФИЦ фундаментальной и трансляционной медицины; Новосибирский государственный университетРоссияFederal Research Center of Fundamental and Translational Medicine; Novosibirsk State UniversityRussian FederationФИЦ фундаментальной и трансляционной медициныРоссияFederal Research Center of Fundamental and Translational MedicineRussian FederationВектор-Бест, АОРоссияVector-Best, JSCRussian FederationНовосибирский государственный университетРоссияNovosibirsk State UniversityRussian FederationНовосибирский государственный медицинский университет Минздрава РоссииРоссияNovosibirsk State Medical UniversityRussian FederationКонсультативно-диагностическая поликлиника № 2РоссияConsultative and diagnostic polyclinic № 2Russian Federation2021160620214135863Copyright © Макарова С.И., Митрофанов Д.В., Комова Е.Г., Калошкин И.В., Шинтяпина А.Б., Казначеева Л.Ф., Зеленская В.В., Кондюрина Е.Г., Батычко О.А., Вавилин В.А., 20212021Макарова С.И., Митрофанов Д.В., Комова Е.Г., Калошкин И.В., Шинтяпина А.Б., Казначеева Л.Ф., Зеленская В.В., Кондюрина Е.Г., Батычко О.А., Вавилин В.А.Makarova S.I., Mitrofanov D.V., Komova E.G., Kaloshkin I.V., Shintyapina A.B., Kaznacheeva L.F., Zelenskaya V.V., Kondyurina Е.G., Batychko О.A., Vavilin V.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://sibmed.elpub.ru/jour/article/view/604

Атопические заболевания остаются одними из наиболее распространенных патологий детского возраста. В начале жизни возникает атопический дерматит (АтД) и лишь потом бронхиальная астма (БА). Эту этапность развития сенсибилизации и трансформации клинических проявлений называют атопическим маршем. Являются ли генетические факторы предрасположенности к АтД таковыми и для БА? На этот вопрос до сих пор нет однозначного ответа. Известно, что мутации в гене филаггрина (FLG) приводят к нарушению барьерной функции кожи. Филаггрин экспрессируется не только в коже, но и в органах дыхания: слизистой оболочке носа, легких, бронхах. Дефекты филаггрина ведут не только к нарушению кожного барьера, но и к усилению TfrZ-ответа и повышению продукции IgE, типичных для бронхиальной астмы. Поэтому мутации в гене FLG могут являться фактором риска развития не только АтД, но и БА.

Целью настоящего исследования являлось сопоставление величин ассоциации мутаций в гене FLG с АтД и БА в российской выборке.

Материал и методы

Материал и методы. Дизайн исследования «случай - контроль». В работе использовались 265 образцов крови детей. Выявляли четыре мутации в гене филаггрина методом ПЦР в реальном времени. Ассоциацию мутаций с заболеванием оценивали по отношению шансов.

Результаты

Результаты. Обнаружена выраженная ассоциация делеции четырех нуклеотидов (2282del4) с АтД, но не с БА, хотя для пациентов с атопической БА показатель ассоциации этой мутации с заболеванием был выше, чем для лиц с симптомами БА, выявленными по опроснику ISAAC. Эти результаты приводят к выводу, что для БА роль гена филаггрина значительно менее существенна, чем для АтД.

Atopic diseases remain one of the most common childhood diseases. At the beginning of life, atopic dermatitis (AD) occurs, and only then bronchial asthma (BA). This staged development of sensitization and transformation of clinical manifestations is called the atopic march. Are the genetic factors of predisposition to AD the same for BA? There is still no definite answer to this question. Mutations in the filaggrin gene (FLG) are known to impair skin barrier function. Filaggrin is expressed not only in the skin, but also in the respiratory organs of the nasal mucosa, lungs, and bronchi. Filaggrin defects lead not only to disruption of the skin barrier, but also to an increase in the Th2 response and increased production of IgE, typical of bronchial asthma. Therefore, mutations in the FLG gene can be a risk factor for the development of not only AD, but also BA.

The aim of this study was to compare the values of the association of mutations in the FLG gene with AD and BA in the Russian sample.

Material and methods

Material and methods. Case-control study design. We used 265 blood samples from children. 4 mutations in the filaggrin gene were identified by real-time PCR. The association of mutations with disease was assessed by odds ratio.

Results

Results. We showed a strongly pronounced association of the deletion of 4 nucleotides (2282del4) with AD, but not with BA, although for patients with atopic BA the indicator of the association of this mutation with the disease was higher than for the group with symptoms of bronchial asthma identified by the ISAAC questionnaire. These results lead to the conclusion that the role of the filaggrin gene for BA is much less significant than for AD.

ген филаггринаточковые мутациибронхиальная астмаатопический дерматитатопический маршfilaggrin genepoint mutationsbronchial asthmaatopic dermatitisatopic marchРабота выполнена в рамках научной темы N° 0535-2019-0025 «Постгеномные исследования фундаментальных основ патогенеза социально-значимых заболеваний» с использованием оборудования ЦКП «Протеомный анализ», реестровый номер 201716The work was carried out within the framework of scientific theme No. 0535-2019-0025 «Post-genomic studies of the fundamentals of the pathogenesis of socially significant diseases» using the equipment of the CCU «Proteomic analysis», registry number 201716ReferencesКубанова А.А., Кубанов А.А., Мелехина Л.Е., Богданова Е.В. Анализ состояния заболеваемости болезнями кожи и подкожной клетчатки в Российской Федерации за период 2003-2016 гг. Вестн. дерматол. ивенерол. 2017; (6): 22-33. doi: 0.25208/0042-4609-2017-93-6-22-33Kubanova A.A., Kubanov A.A., Melekhina L.E., Bogdanova E.V. Analysis of the incidence of diseases of the skin and subcutaneous tissue in the Russian Federation for the period 2003-2016. Vestnik dermatologii i venerologii = Dermatology and Venereology Bulletin. 2017; (6): 22—33. [In Russian]. doi: 0.25208/0042-4609-2017-93-6-22-33Ксензова Л.Д. Атопический марш. Риск развития аллергического ринита и бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом. Аллергол. и иммунол. в педиатрии. 2018; 55 (4): 25—30. doi: 10.24411/2500-1175-2018-00019Ksenzova L.D Atopic march. Risk of developing of allegic rhinitis and bronchial asthma in children with atopic dermatitis. Allergologiya i immunologiya v pediatrii = Allergology and Immunology in Paediatrics. 2018; 55 (4): 25—30. [In Russian]. doi: 10.24411/2500-1175-2018-0019Paller A.S., Spergel J.M., Mina-Osorio P., Irvine A.D. The atopic march and atopic multimorbidity: Many trajectories, many pathways. J. Allergy Clin. Immunol. 2019: 143 (1): 46—55. doi: 10.1016/j.jaci.2018.11.006Paller A.S., Spergel J.M., Mina-Osorio P., Irvine A.D. The atopic march and atopic multimorbidity: Many trajectories, many pathways. J. Allergy Clin. Immunol. 2019: 143 (1): 46—55. doi: 10.1016/j.jaci.2018.11.006Chan A., Terry W., Zhang H., Karmaus W., Ewart S., Holloway J.W., Roberts G., Kurukulaaratchy R., Arshad S.H. Filaggrin mutations increase allergic airway disease in childhood and adolescence through interactions with eczema and aeroallergen sensitization. Clin. Exp. Allergy. 2018; 48 (2): 147—155. doi: 10.1111/cea.13077Chan A., Terry W., Zhang H., Karmaus W., Ewart S., Holloway J.W., Roberts G., Kurukulaaratchy R., Arshad S.H. Filaggrin mutations increase allergic airway disease in childhood and adolescence through interactions with eczema and aeroallergen sensitization. Clin. Exp. Allergy. 2018; 48 (2): 147—155. doi: 10.1111/cea.13077FLG Gene (Protein Coding). Available at: https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=FLG&k eywords=FLG#expressionFLG Gene (Protein Coding). Available at: https://www.genecards.org/cgibin/carddisp.pl?gene=FLG&k eywords=FLG#expressionAw M., Penn J., Gauvreau G.M., Lima H., Seh-mi R. Atopic march: Collegium Internationale Aller-gologicum Update 2020. Int. Arch. Allergy Immunol. 2020; 181 (1): 1—10. doi: 10.1159/000502958Aw M., Penn J., Gauvreau G.M., Lima H., Sehmi R. Atopic march: Collegium Internationale Aller-gologicum Update 2020. Int. Arch. Allergy Immunol. 2020; 181 (1): 1—10. doi: 10.1159/000502958Dębińska A., Danielewicz H., Drabik-Chamerska A., Kalita D., Boznański A. Filaggrin loss-of-func-tion mutations as a predictor for atopic eczema, allergic sensitization and eczema-associated asthma in Polish children population. Adv. Clin. Exp. Med. 2017: 26 (6): 991—998. doi: 10.17219/acem/61430Dębińska A., Danielewicz H., Drabik-Chamerska A., Kalita D., Boznański A. Filaggrin loss-of-function mutations as a predictor for atopic eczema, allergic sensitization and eczema-associated asthma in Polish children population. Adv. Clin. Exp. Med. 2017: 26 (6): 991—998. doi: 10.17219/acem/61430Саликова Т.И., Максимов В.Н., Максимова Ю.В., Аллахвердян А.А., Климов В.В., Денисов А.А., Кошовкина Т.В. Мутации в гене филаггрина как предрасполагающий фактор развития атопического дерматита. Клин. дерматол. и венерол. 2010; 8 (3): 4—7.Salikova T.I., Maksimov V.N., Maksimova Yu.V., Allakhverdyan A.A., Klimov V.V., Denisov A.A., Koshovkina T.V. Mutations in the filaggrin gene as a predisposing factor in the development of atopic dermatitis. Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya = The Russian Journal of Dermatology and Venereology. 2010; 8 (3): 4—7. [In Russian].Komova E.G., Shintyapina A.B., Makarova S.I., Ivanov M.K., Chekryga E.A., Kaznacheeva L.F., Vavilin V.A. Filaggrin mutations in a Western siberian population and their association with atopic dermatitis in children. Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2014; 18 (12): 791—796. doi: 10.1089/gtmb.2014.0247Komova E.G., Shintyapina A.B., Makarova S.I., Ivanov M.K., Chekryga E.A., Kaznacheeva L.F., Vavilin V.A. Filaggrin mutations in a Western siberian population and their association with atopic dermatitis in children. Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2014; 18 (12): 791—796. doi: 10.1089/gtmb.2014.0247Gimalova G.F., Karunas A.S., Fedorova Y.Y., Khusnutdinova E.K. The study of filaggrin gene mutations and copy number variation in atopic dermatitis patients from Volga-Ural region of Russia. Gene. 2016; 591 (1): 85—89. doi: 10.1016/j.gene.2016.06.054Gimalova G.F., Karunas A.S., Fedorova Y.Y., Khusnutdinova E.K. The study of filaggrin gene mutations and copy number variation in atopic dermatitis patients from Volga-Ural region of Russia. Gene. 2016; 591 (1): 85—89. doi: 10.1016/j.gene.2016.06.054Максимов В.Н., Куликов И.В., Семаев С.Е., Максимова Ю.В., Простякова Е.М., Малютина С.К., Ромащенко А.Г., Воевода М.И. Делеция 2282del4 в гене филаггрина в популяции жителей Новосибирска и у больных вульгарным ихтиозом. Мед. генет. 2007; 6 (8): 21—24.Maksimov V.N., Kulikov I.V., Semaev S.E., Maksimova Yu.V., Prostyakova E.M., Malyutina S.K., Ro-mashchenko A.G., Voevoda M.I. Deletion of 2282del4 in the filaggrin gene in the population of residents of Novosibirsk and in patients with vulgar ichthyosis. Meditsinskaya genetika = Medical Genetics. 2007; 6 (8): 21—24. [In Russian].Прасолова М.А., Щепотина Е.Г., Дымшиц Г.М. Разработка высокопроизводительного флюоресцентного метода определения полиморфизмов в генах гемостаза и фолатного цикла для клинического использования. Молекул. генет., ми-кробиол. и вирусол. 2013; 1: 34—40.Prasolova M.A., Shchepotina E.G., Dymshits G.M. Development of a high-throughput fluorescence assay for detecting SNPs in hemostasis and folate metabolism genes for clinical use. Molecular Genetics, Microbiology and Virology. 2013; (1): 24-31. doi: 10.3103/S0891416813010047Pividori M., Schoettler N., Nicolae D.L., Ober C., Im H.K. Shared and distinct genetic risk factors for childhoodonset and adult-onset asthma: genome-wide and transcriptome-wide studies. Lancet. Respir. Med. 2019; 7 (6): 509-522. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30055-4Pividori M., Schoettler N., Nicolae D.L., Ober C., Im H.K. Shared and distinct genetic risk factors for childhood-onset and adult-onset asthma: genome-wide and transcriptome-wide studies. Lancet. Respir. Med. 2019; 7 (6): 509-522. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30055-4Irvine A.D., McLean W.H., Leung D.Y Filaggrin mutations associated with skin and allergic diseases. N. Engl. J. Med. 2011; 365 (14): 1315-1327. doi: 10.1056/NEJMra1011040Irvine A.D., McLean W.H., Leung D.Y Filaggrin mutations associated with skin and allergic diseases. N. Engl. J. Med. 2011; 365 (14): 1315-1327. doi: 10.1056/NEJMra1011040Petersen T.H., Jee M.H., Gadsb0ll A.0., Schmidt J.D., Sloth J.J., Sonnenberg G.F., Geisler C., Thyssen J.P., Bonefeld C.M. Mice with epidermal fil-aggrin deficiency show increased immune reactivity to nickel. Contact dermatitis. 2019; 80 (3): 139-148. doi: 10.1111/cod.13153Petersen T.H., Jee M.H., Gadsb0ll A.0., Schmidt J.D., Sloth J.J., Sonnenberg G.F., Geisler C., Thyssen J.P., Bonefeld C.M. Mice with epidermal fil-aggrin deficiency show increased immune reactivity to nickel. Contact dermatitis. 2019; 80 (3): 139-148. doi: 10.1111/cod.13153Belgrave D.C., Granell R., Simpson A., Guiver J., Bishop C., Buchan I., Henderson A.J., Custovic A. Developmental profiles of eczema, wheeze, and rhinitis: two population-based birth cohort studies. PLoS Med. 2014; 11 (10): e1001748. doi: 10.1371/journal.pmed.1001748Belgrave D.C., Granell R., Simpson A., Gui-ver J., Bishop C., Buchan I., Henderson A.J., Custovic A. Developmental profiles of eczema, wheeze, and rhinitis: two population-based birth cohort studies. PLoS Med. 2014; 11 (10): e1001748. doi: 10.1371/journal.pmed.1001748

The authors declare that there are no conflicts of interest present.