sibmedСибирский научный медицинский журналСибирский научный медицинский журнал2410-25122410-2520ИЦиГ СО РАН10.15372/SSMJ20180101sibmed-5Research ArticleМЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИBIOMEDICINEМОНОФЕНОЛ ТС-13 УВЕЛИЧИВАЕТ ВЫЖИВАЕМОСТЬ МЫШЕЙ, ЗАРАЖЕННЫХ ВИРУЛЕНТНЫМ ШТАММОМ MYCOBACTERIUM TUBERCULOSISMONOPHENOL TS-13 improves SURVIVAL in MICE INFECTed with VIRULENT Mycobacterium tuberculosisКожинП. М.KozhinP. M.kozhinpm@gmail.comКовнерА. В.KovnerA. V.anya.kovner@gmail.comЗенковН. К.ZenkovN. K.lemen@centercem.ruПетренкоТ. И.PetrenkoT. I.tpetrenko@nsk-niit.ruКандалинцеваН. В.KandalintsevaN. V.aquaphenol@mail.ruМеньщиковаЕ. Б.MenshchikovaE. B.lemen@centercem.ruНИИ экспериментальной и клинической медициныРоссияResearch Institute for Experimental and Clinical and MedicineRussian FederationНовосибирский НИИ туберкулезаРоссияNovosibirsk Research Institute for TuberculosisRussian FederationНовосибирский государственный педагогический университетРоссияNovosibirsk State Pedagogical UniversityRussian Federation201820022019381511Copyright © Кожин П.М., Ковнер А.В., Зенков Н.К., Петренко Т.И., Кандалинцева Н.В., Меньщикова Е.Б., 20192019Кожин П.М., Ковнер А.В., Зенков Н.К., Петренко Т.И., Кандалинцева Н.В., Меньщикова Е.Б.Kozhin P.M., Kovner A.V., Zenkov N.K., Petrenko T.I., Kandalintseva N.V., Menshchikova E.B.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://sibmed.elpub.ru/jour/article/view/5

Цель исследования - определить оптимальную для моделирования у мышей экспериментального туберкулезного гранулематоза дозу вирулентного штамма Mycobacterium tuberculosis H37Rv и исследовать влияние оригинального индуктора системы Keap1/Nrf2/ARE ТС-13 (3-(3'-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропилтиосульфонат натрия) на выживаемость животных и динамику формирования гранулем. Материал и методы. Генерализованный туберкулезный гранулематоз моделировали однократным введением в хвостовую вену самцам мышей линии BALB/c двухмесячного возраста M. tuberculosis штамм H37Rv в дозах 106, 107 и 108 микробных тел. Еще одна группа животных в день инфицирования M. tuberculosis (107 микробных тел) начинала получать ТС-13 с питьевой водой (100 мг/кг массы тела). Ежедневно фиксировали выживаемость, через 5 недель мышей выводили из эксперимента и забирали образцы печени для гистологического исследования. Результаты и их обсуждение. Установлено, что при моделировании у мышей BALB/c туберкулезного гранулематоза, вызванного внутривенным введением вирулентного штамма M. tuberculosis H37Rv, наиболее адекватной является доза 107 микробных тел. На 36 сутки после введения 107 микробных тел M. tuberculosis смертность была значимо меньше в группе мышей, получавших с питьевой водой индуктор сигнальной системы Keap1/Nrf2/ARE монофенол ТС-13 (выжило 44 и 15 % мышей соответственно). В то же время по количеству и диаметру гранулем в печени эти две группы не различались. Результаты показывают высокую перспективность изучения роли окислительного стресса и редокс-чувствительной сигнальной системы Keap1/Nrf2/ARE в туберкулезном гранулематозе.

The aim of the study was to determine the dose of a virulent strain of Mycobacterium tuberculosis H37Rv that is optimal for modeling experimental tuberculosis granulomatosis in mice and to investigate the effect of the original inductor of the Keap1/Nrf2/ARE system TS-13 (sodium 3- (3'- tert -butyl-4'-hydroxyphenyl) propylthiosulfonate) on animal survival and the dynamics of granuloma formation. Material and methods. Generalized tuberculosis granulomatosis was modeled by a single injection into the tail vein of male BALB/c mice of the 2-month-old M. tuberculosis strain H37Rv at doses of 106, 107 and 108 microbial bodies. Another group of animals on the day of infection with M. tuberculosis (107 microbial bodies) began to receive TS-13 with drinking water (100 mg/kg body weight). Survival was fixed daily; after 5 weeks, mice were euthanized and liver samples were taken for histological examination. Results and discussion. The dose of 107 microbial bodies was found to be the most adequate when modeling in BALB/c mice the tuberculosis granulomatosis caused by the intravenous injection of virulent M. tuberculosis strain H37Rv. At the 36th day after the injection of 107 microbial bodies, mortality was significantly lower in the group of mice receiving the inducer of the signal system Keap1/Nrf2/ARE monophenol TS-13 with drinking water (44 and 15% mice survived, respectively). At the same time, these two groups did not differ in the number and diameter of liver granulomas. The results show a high prospect of studying the role of oxidative stress and the redox-sensitive signal system Keap1/Nrf2/ARE in tuberculosis granulomatosis.

синтетический монофенол ТС-13туберкулезсистема Keap1/Nrf2/AREH37Rvsynthetic monophenol TS-13tuberculosisH37RvKeap1/Nrf2/ARE systemReferencesВасильева И.А., Белиловский Е.М., Борисов С.Е., Стерликов С.А. Заболеваемость, смертность и распространенность как показатели бремени туберкулеза в регионах ВОЗ, странах мира и в Российской Федерации. Часть 1. Заболеваемость и распространенность туберкулеза // Туберкулез и болезни легких. 2017. 95. (6). 9-21.Васильева И.А., Белиловский Е.М., Борисов С.Е., Стерликов С.А. Заболеваемость, смертность и распространенность как показатели бремени туберкулеза в регионах ВОЗ, странах мира и в Российской Федерации. Часть 1. Заболеваемость и распространенность туберкулеза // Туберкулез и болезни легких. 2017. 95. (6). 9-21.Зенков Н.К., Кожин П.М., Чечушков А.В., Мартинович Г.Г., Кандалинцева Н.В., Меньщикова Е.Б. Лабиринты регуляции Nrf2 // Биохимия. 2017. 82. (5). 757-767.Зенков Н.К., Кожин П.М., Чечушков А.В., Мартинович Г.Г., Кандалинцева Н.В., Меньщикова Е.Б. Лабиринты регуляции Nrf2 // Биохимия. 2017. 82. (5). 757-767.Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б., Кандалинцева Н.В., Олейник А.С., Просенко А.Е., Гусаченко О.Н., Шкляева О.А., Вавилин В.А., Ляхович В.В. Антиоксидантные и противовоспалительные свойства новых водорастворимых серосодержащих фенольных соединений // Биохимия. 2007. 72. (6). 790-798.Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б., Кандалинцева Н.В., Олейник А.С., Просенко А.Е., Гусаченко О.Н., Шкляева О.А., Вавилин В.А., Ляхович В.В. Антиоксидантные и противовоспалительные свойства новых водорастворимых серосодержащих фенольных соединений // Биохимия. 2007. 72. (6). 790-798.Кожин П.М., Зенков Н.К., Лемза А.Е., Чечушков А.В., Зайцева Н.С., Кандалинцева Н.В., Меньщикова Е.Б. Влияние индукции редокс-чувствительной системы Keap1/Nrf2/ARE на классическую активацию макрофагов // Сиб. науч. мед. журн. 2015. 35. (6). 37-44.Кожин П.М., Зенков Н.К., Лемза А.Е., Чечушков А.В., Зайцева Н.С., Кандалинцева Н.В., Меньщикова Е.Б. Влияние индукции редокс-чувствительной системы Keap1/Nrf2/ARE на классическую активацию макрофагов // Сиб. науч. мед. журн. 2015. 35. (6). 37-44.Кожин П.М., Зенков Н.К., Чечушков А.В., Зайцева Н.С., Кандалинцева Н.В., Меньщикова Е.Б. Редокс-чувствительная система антиоксидант-респонсивного элемента как новая мишень для лечения туберкулеза // Acta Biomed. Sci. 2016. 1. (3-2). 92-95.Кожин П.М., Зенков Н.К., Чечушков А.В., Зайцева Н.С., Кандалинцева Н.В., Меньщикова Е.Б. Редокс-чувствительная система антиоксидант-респонсивного элемента как новая мишень для лечения туберкулеза // Acta Biomed. Sci. 2016. 1. (3-2). 92-95.Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Чечушков А.В., Кожин П.М., Черданцева Л.А., Шаркова Т.В., Потапова О.В., Любимов Г.Ю., Любимова Г.А., Ягунов С.Е. Участие активированных кислородных метаболитов и редокс-чувствительной сигнальной системы Keap1/Nrf2/ARE в развитии гранулематозного воспаления // Сиб. науч. мед. журн. 2015. 35. (2). 31-36.Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Чечушков А.В., Кожин П.М., Черданцева Л.А., Шаркова Т.В., Потапова О.В., Любимов Г.Ю., Любимова Г.А., Ягунов С.Е. Участие активированных кислородных метаболитов и редокс-чувствительной сигнальной системы Keap1/Nrf2/ARE в развитии гранулематозного воспаления // Сиб. науч. мед. журн. 2015. 35. (2). 31-36.Harvey C.J., Thimmulappa R.K., Sethi S., Kong X., Yarmus L., Brown R.H., Feller-Kopman D., Wise R., Biswal S. Targeting Nrf2 signaling improves bacterial clearance by alveolar macrophages in patients with COPD and in a mouse model // Sci. Transl. Med. 2011. 3. (78). 78ra32.Harvey C.J., Thimmulappa R.K., Sethi S., Kong X., Yarmus L., Brown R.H., Feller-Kopman D., Wise R., Biswal S. Targeting Nrf2 signaling improves bacterial clearance by alveolar macrophages in patients with COPD and in a mouse model // Sci. Transl. Med. 2011. 3. (78). 78ra32.Menshchikova E., Tkachev V., Lemza A., Sharkova T., Kandalintseva N., Vavilin V., Safronova O., Zenkov N. Water-soluble phenol TS-13 combats acute but not chronic inflammation // Inflamm. Res. 2014. 63. (9). 729-740.Menshchikova E., Tkachev V., Lemza A., Sharkova T., Kandalintseva N., Vavilin V., Safronova O., Zenkov N. Water-soluble phenol TS-13 combats acute but not chronic inflammation // Inflamm. Res. 2014. 63. (9). 729-740.Menshchikova E., Zenkov N., Tkachev V., Potapova O., Cherdantseva L., Shkurupiy V. Oxidative stress and free-radical oxidation in BCG granulomatosis development // Oxid. Med. Cell. Longev. 2013. 2013. 452546.Menshchikova E., Zenkov N., Tkachev V., Potapova O., Cherdantseva L., Shkurupiy V. Oxidative stress and free-radical oxidation in BCG granulomatosis development // Oxid. Med. Cell. Longev. 2013. 2013. 452546.Nairz M., Schleicher U., Schroll A., Sonnweber T., Theurl I., Ludwiczek S., Talasz H., Brandacher G., Moser P.L., Muckenthaler M.U., Fang F.C., Bogdan C., Weiss G. Nitric oxide-mediated regulation of ferroportin-1 controls macrophage iron homeostasis and immune function in Salmonella infection // J. Exp. Med. 2013. 210. (5). 855-873.Nairz M., Schleicher U., Schroll A., Sonnweber T., Theurl I., Ludwiczek S., Talasz H., Brandacher G., Moser P.L., Muckenthaler M.U., Fang F.C., Bogdan C., Weiss G. Nitric oxide-mediated regulation of ferroportin-1 controls macrophage iron homeostasis and immune function in Salmonella infection // J. Exp. Med. 2013. 210. (5). 855-873.Oberley-Deegan R.E., Lee Y.M., Morey G.E., Cook D.M., Chan E.D., Crapo J.D. The antioxidant mimetic, MnTE-2-PyP, reduces intracellular growth of Mycobacterium abscessus // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2009. 41. (2). 170-178.Oberley-Deegan R.E., Lee Y.M., Morey G.E., Cook D.M., Chan E.D., Crapo J.D. The antioxidant mimetic, MnTE-2-PyP, reduces intracellular growth of Mycobacterium abscessus // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2009. 41. (2). 170-178.Oberley-Deegan R.E., Rebits B.W., Weaver M.R., Tollefson A.K., Bai X., McGibney M., Ovrutsky A.R., Chan E.D., Crapo J.D. An oxidative environment promotes growth of Mycobacterium abscessus // Free Radic. Biol. Med. 2010. 49. (11). 1666-1673.Oberley-Deegan R.E., Rebits B.W., Weaver M.R., Tollefson A.K., Bai X., McGibney M., Ovrutsky A.R., Chan E.D., Crapo J.D. An oxidative environment promotes growth of Mycobacterium abscessus // Free Radic. Biol. Med. 2010. 49. (11). 1666-1673.Palanisamy G.S., Kirk N.M., Ackart D.F., Shanley C.A., Orme I.M., Basaraba R.J. Evidence for oxidative stress and defective antioxidant response in Guinea pigs with tuberculosis // PLoS One. 2011. 6. (10). e26254.Palanisamy G.S., Kirk N.M., Ackart D.F., Shanley C.A., Orme I.M., Basaraba R.J. Evidence for oxidative stress and defective antioxidant response in Guinea pigs with tuberculosis // PLoS One. 2011. 6. (10). e26254.Shintyapina A.B., Vavilin V.A., Safronova O.G., Lyakhovich V.V. The gene expression profile of a drug metabolism system and signal transduction pathways in the liver of mice treated with tert-butylhydroquinone or 3-(3'-tert-butyl-4'-hydroxyphenyl)propylthiosulfonate of sodium // PLoS One. 2017. 12. (5). e0176939.Shintyapina A.B., Vavilin V.A., Safronova O.G., Lyakhovich V.V. The gene expression profile of a drug metabolism system and signal transduction pathways in the liver of mice treated with tert-butylhydroquinone or 3-(3'-tert-butyl-4'-hydroxyphenyl)propylthiosulfonate of sodium // PLoS One. 2017. 12. (5). e0176939.Shkurupiy V.A., Menshchikova E.B., Tkachev V.O., Zenkov N.K. Changes in activity of free radical oxidation processes in the early stages of BCG granulomatosis // Bull. Exp. Biol. Med. 2012. 154. (2). 213-216.Shkurupiy V.A., Menshchikova E.B., Tkachev V.O., Zenkov N.K. Changes in activity of free radical oxidation processes in the early stages of BCG granulomatosis // Bull. Exp. Biol. Med. 2012. 154. (2). 213-216.Thimmulappa R.K., Lee H., Rangasamy T., Reddy S.P., Yamamoto M., Kensler T.W., Biswal S. Nrf2 is a critical regulator of the innate immune response and survival during experimental sepsis // J. Clin. Invest. 2006. 116. (4). 984-995.Thimmulappa R.K., Lee H., Rangasamy T., Reddy S.P., Yamamoto M., Kensler T.W., Biswal S. Nrf2 is a critical regulator of the innate immune response and survival during experimental sepsis // J. Clin. Invest. 2006. 116. (4). 984-995.Tkachev V., Menshchikova E., Zenkov N., Zaitseva N., Lemza A., Sharkova T., Kandalintseva N., Yagunov S. Antioxidant response element activating sulfur-containing monophenols as novel anti-inflammatory agents // Free Radic. Biol. Med. 2010. 49. S149.Tkachev V., Menshchikova E., Zenkov N., Zaitseva N., Lemza A., Sharkova T., Kandalintseva N., Yagunov S. Antioxidant response element activating sulfur-containing monophenols as novel anti-inflammatory agents // Free Radic. Biol. Med. 2010. 49. S149.World Health Organization. Global tuberculosis report 2017. WHO, 2017. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/259366/259361/9789241565516-eng.pdf?ua=9789241565511 p.World Health Organization. Global tuberculosis report 2017. WHO, 2017. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/259366/259361/9789241565516-eng.pdf?ua=9789241565511 p.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.