sibmedСибирский научный медицинский журналСибирский научный медицинский журнал2410-25122410-2520ИЦиГ СО РАН10.15372/SSMJ20190603sibmed-308Research ArticleМЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИBIOMEDICINEВлияние нокаута по гену урокиназы на уровень биогенных аминов в тканях мышей - носителей меланомыEffect of urokinase gene knockout on tissue levels of biogenic amines in mice with melanomahttps://orcid.org/0000-0003-3618-6890ФранциянцЕ. М.FrantsiyantsE. M.

Елена Михайловна Франциянц - доктор биологических наук, профессор.

344037, Ростов-на-Дону, 14 линия, 63, корп. 8

Elena Mikhaylovna Frantsiyants - doctor of biological sciences, professor.

344037, Rostov-on-Don, 14 line, 63, bldg. 8

super.gormon@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3972-2452КаплиеваИ. В.KaplievaI. V.

Ирина Викторовна Каплиева - кандидат медицинских наук.

344037, Ростов-на-Дону, 14 линия, 63, корп. 8

Irina Viktorovna Kaplieva - candidate of medical sciences.

344037, Rostov-on-Don, 14 line, 63, bldg. 8

kaplirina@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4318-7587СуриковаЕ. И.SurikovaE. I.

Екатерина Игоревна Сурикова - кандидат биологических наук.

344037, Ростов-на-Дону, 14 линия, 63, корп. 8

Ekaterina Igorevna Surikova - candidate of biological sciences.

344037, Rostov-on-Don, 14 line, 63, bldg. 8

sunsur2000@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7395-3086НескубинаИ. В.NeskubinaI. V.

Ирина Валерьевна Нескубина - кандидат биологических наук.

344037, Ростов-на-Дону, 14 линия, 63, корп. 8

Irina Valerievna Neskubina - candidate of biological sciences.

344037, Rostov-on-Don, 14 line, 63, bldg. 8

neskubina.irina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2302-8271БандовкинаВ. А.BandovkinaV. A.

Валерия Ахтямовна Бандовкина - кандидат биологических наук.

344037, Ростов-на-Дону, 14 линия, 63, корп. 8

Valeriya Akhtyamovna Bandovkina - candidate of biological sciences.

344037, Rostov-on-Don, 14 line, 63, bldg. 8

super.gormon@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9749-2747ТрепитакиЛ. К.TrepitakiL. K.

Лидия Константиновна Трепитаки,

344037, Ростов-на-Дону, 14 линия, 63, корп. 8

Lidia Konstantinovna Trepitaki

344037, Rostov-on-Don, 14 line, 63, bldg. 8

legolab69@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2674-9832ПогореловаЮ. А.PogorelovaY. A.

Юлия Александровна Погорелова - кандидат биологических наук.

344037, Ростов-на-Дону, 14 линия, 63, корп. 8

Yuliya Aleksandrovna Pogorelova - candidate of biological sciences.

344037, Rostov-on-Don, 14 line, 63, bldg. 8

super.gormon@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2713-8598НемашкаловаЛ. А.NemashkalovaL. A.

Людмила Анатольевна Немашкалова

344037, Ростов-на-Дону, 14 линия, 63, корп. 8

Lyudmila Anatolievna Nemashkalova

344037, Rostov-on-Don, 14 line, 63, bldg. 8

tilde09@rambler.ruРостовский научно-исследовательский онкологический институт Минздрава РоссииРоссияRostov Research Institute of OncologyRussian Federation2019040120203962230Copyright © Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Сурикова Е.И., Нескубина И.В., Бандовкина В.А., Трепитаки Л.К., Погорелова Ю.А., Немашкалова Л.А., 20202020Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Сурикова Е.И., Нескубина И.В., Бандовкина В.А., Трепитаки Л.К., Погорелова Ю.А., Немашкалова Л.А.Frantsiyants E.M., Kaplieva I.V., Surikova E.I., Neskubina I.V., Bandovkina V.A., Trepitaki L.K., Pogorelova Y.A., Nemashkalova L.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://sibmed.elpub.ru/jour/article/view/308

Цель исследования - изучить динамику биогенных аминов в головном мозге, опухоли и коже на 21-е сутки развития меланомы B16/F10 у мышей с нокаутом по гену урокиназы (uPA).

Материал и методы

Материал и методы. Исследование проведено на разнополых мышах с нокаутом по гену uPA (-uPA, n = 38) и животных дикого типа (+uPA, n = 61). Меланому перевивали подкожно. Методом ИФА определяли содержание биогенных аминов в тканях, изъятых на 21-е сутки канцерогенеза.

Результаты и их обсуждение. У интактных (-uPA) мышей было повышено суммарное содержание биогенных аминов: в коже - за счет роста уровня норадреналина в 4,8 раза у самцов и в 4,9 раза у самок, гистамина - в 3,6 раза у самцов и в 1,6 раза у самок, серотонина - в 3,4 раза у самцов и в 8,3 раза у самок; в головном мозге - за счет роста концентрации норадреналина в 3,5 раза у самцов и в 3,2 раза у самок, дофамина - в 2,1 раза у самцов и в 2,9 раза у самок, при этом содержание гистамина падало. Отличительными чертами развития меланомы у (-uPA) мышей были: меньший уровень адреналина на фоне более высокой концентрации норадреналина и увеличения метаболизма серотонина в головном мозге; большая концентрация гистамина в опухоли и больший уровень серотонина в коже; идентичное (+uPA) мышам содержание адреналина (самцы) и норадреналина (все) в опухоли и большие уровни адреналина в опухоли и гистамина в коже у (-uPA) самок.

Заключение

Заключение. Нокаут по гену uPA ограничивает развитие стресса на центральном регуляторном уровне путем формирования меньшего уровня адреналина на фоне увеличения серотонинергической медиации в головном мозге, а также модулирует иммунный противоопухолевый ответ за счет больших уровней гистамина в опухоли и серотонина в коже, вследствие меньшей активности моноаминооксидазы, у мышей - носителей меланомы B16/F10.

The research aim was to study the dynamics of biogenic amines in the brain, tumor and intact skin of urokinase (uPA) gene knockout mice on day 21 of the B16/F10 melanoma growth.

Material and methods

Material and methods. The study included male and female uPA gene knockout (-uPA, n = 38) and wild type mice (+uPA, n = 61). Melanoma was transplanted subcutaneously. Levels of biogenic amines were studied by ELISA in tissues obtained on day 21 of carcinogenesis.

Results and discussion

Results and discussion. Intact (-uPA) mice showed an increased total content of biogenic amines: in the skin - due to noradrenaline increase by 4.8 times in males and by 4.9 times in females, histamine - by 3.6 times in males and by 1.6 times (p < 0.05) in females, serotonin - by 3.4 times in males and by 8.3 times in females; in the brain - due to noradrenaline increase by 3.5 times in males and by 3.2 times in females, dopamine by 2.1 times in males and by 2.9 times in females, while histamine content decreased. Melanoma development in (-uPA) mice was characterized by: lower levels of adrenaline with high NA concentrations and an increase in the serotonin metabolism in the brain; higher histamine concentrations in the tumor and higher serotonin levels in the skin; similar to (+uPA) mice levels of adrenaline (males) and noradrenaline in the tumor and higher levels of adrenaline in the tumor and histamine in the skin in (-uPA) females.

Conclusions

Conclusions. The uPA gene knockout limits the development of stress at the central regulatory level due to lower levels of A together with increasing serotoninergic mediation in the brain, as well as modulates the immune antitumor response due to higher levels of histamine in the tumor and 5 serotonin in the skin, as a result of lower monoamine oxidase activity, in mice with B16/F10 melanoma.

биогенные аминыкожамеланомаголовной мозгнокаут по гену uPAмышиbiogenic aminesskinmelanomabrainuPA gene knockoutmiceReferencesКотиева И.М., Кит О.И., Франциянц Е.М., Бандовкина В.А., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Черярина Н.Д., Погорелова Ю.А. Влияние экспериментальной хронической боли на уровень биогенных аминов в коже у мышей в динамике роста меланомы B16/F10. Изв. вузов. Сев.-Кавк. регион. Естеств. науки. 2018; 198 (1): 130-139.Kotieva I.M., Kit O.I., Frantsiyants E.M., Ban-dovkina V.A., Kaplieva I.V., Trepitaki L.K., Cher-yarina N.D., Pogorelova Yu.A. Effect of experimental chronic pain on levels of biogenic amines in skin of mice in dynamics of B16/F10 melanoma growth. Izvestiya vysshikh uchebnykh zavedeniy Severo-Kav-kazskiy region. Estestvennyye nauki = University news. North-Caucasian region. Natural Sciences Series. 2018; 198 (1): 130-139. [In Russian].Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Сурикова Е.И., Нескубина И.В., Бандовкина В.А., Трепитаки Л.К., Лесовая Н.С., Черярина Н.Д., Погорелова Ю.А., Немашкалова Л.А. Влияние нокаута по гену урокиназу на рост меланомы в эксперименте. Сиб. науч. мед. журн. 2019; 39 (4): 62-70. doi: 10.15372/SSMJ20190408Frantsiyants E.M., Kaplieva I.V., Surikova E.I., Neskubina I.V., Bandovkina V.A., Trepitaki L.K., Lesovaya N.S., Cheryarina N.D., Pogorelova Yu.A., Nemashkalova L.A. Effect of urokinase gene-knockout on growth of melanoma in experiment. Sibirskiy nauch-nyy meditsinskiy zhurnal = Siberian Scientific Medical Journal. 2019; 39 (4): 62-70. [In Russian]. doi: 10.15372/SSMJ20190408Agarwala S.S., Glaspy J., O’Day S.J., Mitchell M., Gutheil J., Whitman E., Gonzalez R., Hersh E., Feun L., Belt R., Meyskens F., Hellstrand K., Wood D. Results from a randomized phase III study comparing combined treatment with histamine dihydrochloride plus interleukin-2 versus interleukin-2 alone in patients with metastatic melanoma. J. Clin. Oncol. 2002; 20: 125-133.Agarwala S.S., Glaspy J., O’Day S.J., Mitchell M., Gutheil J., Whitman E., Gonzalez R., Hersh E., Feun L., Belt R., Meyskens F., Hellstrand K., Wood D. Results from a randomized phase III study comparing combined treatment with histamine dihydrochloride plus interleukin-2 versus interleukin-2 alone in patients with metastatic melanoma. J. Clin. Oncol. 2002; 20: 125-133.Calvani M., Pelon F., Comito G., Taddei M.L., Moretti S., Innocenti S., Chiarugi P. Norepinephrine promotes tumor microenvironment reactivity through P3-adrenoreceptors during melanoma progression. Oncotarget. 2015; 6 (7): 4615-4632. doi:10.18632/oncotarget.2652Calvani M., Pelon F., Comito G., Taddei M.L., Moretti S., Innocenti S., Chiarugi P. Norepinephrine promotes tumor microenvironment reactivity through P3-adrenoreceptors during melanoma progression. Oncotarget. 2015; 6 (7): 4615-4632. doi:10.18632/oncotarget.2652Calvani M., Cavallini L., Tondo A., Spinelli V., Ricci L., Pasha A., Bruno G., Buonvicino D., Bigagli E., Vignoli M., Bianchini F., Sartiani L., Lodovici M., Semeraro R., Fontani F., de Logu F., Dal Monte M., Chiarugi P., Favre C., Filippi L. P3-Adrenoreceptors control mitochondrial dormancy in melanoma and embryonic stem cells. Oxid. Med. Cell. Longev. 2018; 2018: 816508. doi: 10.1155/2018/6816508Calvani M., Cavallini L., Tondo A., Spinelli V., Ricci L., Pasha A., Bruno G., Buonvicino D., Bigagli E., Vignoli M., Bianchini F., Sartiani L., Lodovici M., Semeraro R., Fontani F., de Logu F., Dal Monte M., Chiarugi P., Favre C., Filippi L. P3-Adrenoreceptors control mitochondrial dormancy in melanoma and embryonic stem cells. Oxid. Med. Cell. Longev. 2018; 2018: 816508. doi: 10.1155/2018/6816508De Giorgi V, Grazzini M., Benemei S. Propranolol for off-label treatment of patients with melanoma: results from a cohort study. JAMA Oncol. 2018; 4 (2): ID e172908. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.2908De Giorgi V, Grazzini M., Benemei S. Propranolol for off-label treatment of patients with melanoma: results from a cohort study. JAMA Oncol. 2018; 4 (2): ID e172908. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.2908Jozic I., Stojadinovic O., Kirsner R.S., Tomic-Canic M. Skin under the (spot)-light: cross-talk with the central hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. J. Invest. Dermatol. 2015; 135 (6): 1469-1471. doi: 10.1038/jid.2015.56Jozic I., Stojadinovic O., Kirsner R.S., Tomic-Canic M. Skin under the (spot)-light: cross-talk with the central hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. J. Invest. Dermatol. 2015; 135 (6): 1469-1471. doi: 10.1038/jid.2015.56Lee H.J., Park M.K., Kim S.Y., Park Choo H.Y., Lee A.Y. Serotonin induces melanogenesis via serotonin receptor 2A. Br. J. Dermatol. 2011; 165: 13441348. doi: 10.1111/j.1365-2133.2011.10490.xLee H.J., Park M.K., Kim S.Y., Park Choo H.Y., Lee A.Y. Serotonin induces melanogenesis via serotonin receptor 2A. Br. J. Dermatol. 2011; 165: 13441348. doi: 10.1111/j.1365-2133.2011.10490.xMassari N.A., Medina V.A., Cricco G.P., Mar-tinel Lamas D.J., Sambuco L., Pagotto R., Ventura C., Ciraolo P.J., Pignataro O., Bergoc R.M., Rivera E.S. Antitumor activity of histamine and clozapine in a mouse experimental model of human melanoma. J. Dermatol. Sci. 2013; 72: 252-262. doi: 10.1016/j.jdermsci.2013.07.012Massari N.A., Medina V.A., Cricco G.P., Mar-tinel Lamas D.J., Sambuco L., Pagotto R., Ventura C., Ciraolo P.J., Pignataro O., Bergoc R.M., Rivera E.S. Antitumor activity of histamine and clozapine in a mouse experimental model of human melanoma. J. Dermatol. Sci. 2013; 72: 252-262. doi: 10.1016/j.jdermsci.2013.07.012Massari N.A., Nicoud M.B., Sambuco L., Cricco G.P., Martinel Lamas D.J., Herrero Ducloux M.V., Medina V.A. Histamine therapeutic efficacy in metastatic melanoma: Role of histamine H4 receptor agonists and opportunity for combination with radiation. Oncotarget. 2017; 8 (16): 26471-26491. doi: 10.18632/oncotarget.15594Massari N.A., Nicoud M.B., Sambuco L., Cricco G.P., Martinel Lamas D.J., Herrero Ducloux M.V., Medina V.A. Histamine therapeutic efficacy in metastatic melanoma: Role of histamine H4 receptor agonists and opportunity for combination with radiation. Oncotarget. 2017; 8 (16): 26471-26491. doi: 10.18632/oncotarget.15594Pang S., Wu H., Wang Q., Cai M., Shi W., Shang J. Chronic stress suppresses the expression of cutaneous hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis elements and melanogenesis. PloS One. 2014; 9 (5): e98283. doi: 10.1371/journal.pone.0098283Pang S., Wu H., Wang Q., Cai M., Shi W., Shang J. Chronic stress suppresses the expression of cutaneous hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis elements and melanogenesis. PloS One. 2014; 9 (5): e98283. doi: 10.1371/journal.pone.0098283Paus R., Theoharides T.C., Arck P.C. Neuroim-munoendocrine circuitry of the ‘brain-skin connection’. Trends Immunol. 2006; 27 (1): 32-39. doi: 10.1016/j.it.2005.10.002Paus R., Theoharides T.C., Arck P.C. Neuroim-munoendocrine circuitry of the ‘brain-skin connection’. Trends Immunol. 2006; 27 (1): 32-39. doi: 10.1016/j.it.2005.10.002Perez-Guijarro E., Day C.P., Merlino G., Zaidi M.R. Genetically engineered mouse models of melanoma. Cancer. 2017; 123 (S11): 2089-2103. doi: 10.1002/cncr.30684Perez-Guijarro E., Day C.P., Merlino G., Zaidi M.R. Genetically engineered mouse models of melanoma. Cancer. 2017; 123 (S11): 2089-2103. doi: 10.1002/cncr.30684Slominski A., Wortsman J. Neuroendocrinology of the skin. Endocr. Rev. 2000; 21: 457-487. doi: 10.1210/edrv.21.5.0410Slominski A., Wortsman J. Neuroendocrinology of the skin. Endocr. Rev. 2000; 21: 457-487. doi: 10.1210/edrv.21.5.0410Slominski A.T., Zmijewski M.A., Skobow-iat C., Zbytek B., Slominski R.M., Steketee J.D. Sensing the environment: regulation of local and global homeostasis by the skin’s neuroendocrine system. Adv. Anat. Embryol. Cell. Biol. 2012; 212 (v, vii): 1-115. doi: 10.1007/978-3-642-19683-6_1Slominski A.T., Zmijewski M.A., Skobow-iat C., Zbytek B., Slominski R.M., Steketee J.D. Sensing the environment: regulation of local and global homeostasis by the skin’s neuroendocrine system. Adv. Anat. Embryol. Cell. Biol. 2012; 212 (v, vii): 1-115. doi: 10.1007/978-3-642-19683-6_1Slominski A.T., Zmijewski M.A., Zbytek B., Tobin D.J., Theoharides T.C. Key role of CRF in the skin stress response system. Endocr. Rev. 2013; 34: 827-884. doi: 10.1210/er.2012-1092Slominski A.T., Zmijewski M.A., Zbytek B., Tobin D.J., Theoharides T.C. Key role of CRF in the skin stress response system. Endocr. Rev. 2013; 34: 827-884. doi: 10.1210/er.2012-1092Tchernev G., Lozev I., Temelkova I., Chernin S., Yungareva I. Schizophrenia as potential trigger for melanoma development and progression! The psycho-neuro-endocrine-oncology (P.N.E.O) network! Open Access Maced. J. Med. Sci. 2018; 6 (8): 1442-1445. doi: 10.3889/oamjms.2018.276Tchernev G., Lozev I., Temelkova I., Chernin S., Yungareva I. Schizophrenia as potential trigger for melanoma development and progression! The psycho-neuro-endocrine-oncology (P.N.E.O) network! Open Access Maced. J. Med. Sci. 2018; 6 (8): 1442-1445. doi: 10.3889/oamjms.2018.276Wu H.L., Pang S.L., Liu Q.Z., Wang Q., Cai M.X., Shang J. 5-HT1A/1B receptors as targets for optimizing pigmentary responses in C57BL/6 mouse skin to stress. PloS One. 2014; 9 (2): e89663. doi: 10.1371/journal.pone.0089663Wu H.L., Pang S.L., Liu Q.Z., Wang Q., Cai M.X., Shang J. 5-HT1A/1B receptors as targets for optimizing pigmentary responses in C57BL/6 mouse skin to stress. PloS One. 2014; 9 (2): e89663. doi: 10.1371/journal.pone.0089663Wu H., Zhao Y., Huang Q., Cai M., Pan Q., Fu M., An X., Xia Z., Liu M., Jin Y., He L., Shang J. NK1R/5-HT1AR interaction is related to the regulation of melanogenesis. FASEB J. 2018; 32 (6): 3193-3214. doi: 10.1096/fj.201700564RRWu H., Zhao Y., Huang Q., Cai M., Pan Q., Fu M., An X., Xia Z., Liu M., Jin Y., He L., Shang J. NK1R/5-HT1AR interaction is related to the regulation of melanogenesis. FASEB J. 2018; 32 (6): 3193-3214. doi: 10.1096/fj.201700564RRZhang X., Yu M., Yu W., Weinberg J., Shapiro J. Development of alopecia areata is associated with higher central and peripheral hypothalamic-pituitary-adrenal tone in the skin graft induced C3H/HeJ mouse model. J. Invest. Dermatol. 2009; 129: 1527-1538. doi: 10.1038/jid.2008.371Zhang X., Yu M., Yu W., Weinberg J., Shapiro J. Development of alopecia areata is associated with higher central and peripheral hypothalamic-pituitary-adrenal tone in the skin graft induced C3H/HeJ mouse model. J. Invest. Dermatol. 2009; 129: 1527-1538. doi: 10.1038/jid.2008.371

The authors declare that there are no conflicts of interest present.