sibmedСибирский научный медицинский журналСибирский научный медицинский журнал2410-25122410-2520ИЦиГ СО РАН10.18699/SSMJ20250521sibmed-2453Research ArticleМЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИBIOMEDICINEСостояние эндотелия и уровень нейронспецифических маркеров повреждения нервной ткани у крыс при хронической интоксикации карбофосом и способы коррекцииThe state of the endothelium and the level of neuron-specific markers of nerve tissue damage in rats with chronic malathion intoxication and methods of correctionhttps://orcid.org/0000-0001-7990-8561СрубилинД. В.SrubilinD. V.

Срубилин Дмитрий Витальевич, к.м.н.

450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3

Dmitrii V. Srubilin, candidate of medical sciences

450008, Ufa, Lenina str., 3

srubilin66@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0002-8757-3524ИсаковаМ. А.IsakovaM. A.

Исакова Маргарита Александровна, к.м.н.

450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3

Margarita A. Isakova, candidate of medical sciences

450008, Ufa, Lenina str., 3

srubilina@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0001-4060-4074СрубилинА. Д.SrubilinA. D.

Срубилин Андрей Дмитриевич

450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3

Andrei D. Srubilin

450008, Ufa, Lenina str., 3

srubilin@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6270-583XЕникеевД. А.EnikeevD. A.

Еникеев Дамир Ахметович, д.м.н., проф.

450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3

Damir A. Enikeev, doctor of medical sciences, professor

450008, Ufa, Lenina str., 3

enikeyev@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0002-3226-6690ИгнатоваМ. К.IgnatovaM. K.

Игнатова Маргарита Константиновна

450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3

Margarita K. Ignatova

450008, Ufa, Lenina str., 3

mignatova999@mail.ruБашкирский государственный медицинский университет Минздрава РоссииРоссияBashkir State Medical University of Minzdrav of RussiaRussian Federation202504112025455237246Copyright © Срубилин Д.В., Исакова М.А., Срубилин А.Д., Еникеев Д.А., Игнатова М.К., 20252025Срубилин Д.В., Исакова М.А., Срубилин А.Д., Еникеев Д.А., Игнатова М.К.Srubilin D.V., Isakova M.A., Srubilin A.D., Enikeev D.A., Ignatova M.K.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://sibmed.elpub.ru/jour/article/view/2453

Состояние эндотелия сосудов, выраженность нейродегенеративных процессов, их взаимосвязь, а также возможные способы коррекции при хронической интоксикации карбофосом практически не исследованы. Цель настоящей работы – изучить в динамике морфологическое и функциональное состояния эндотелия, уровень маркеров повреждения ткани головного мозга у крыс при хронической интоксикации карбофосом, оценить эффективность в качестве средств коррекции низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ), комплексного соединения 5-окси-6-метилурацила с янтарной кислотой (ОМУ-ЯК), препарата L-аргинина.

Материал и методы

Материал и методы. Эксперименты проведены на самцах крыс, у которых моделировали хроническую интоксикацию путем внутрижелудочного введения карбофоса в дозе 0,05 LD50 ежедневно в течение 90 суток. Исследовали уровни оксида азота (NO), эндотелина-1, нитротирозина, циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов (ЦДЭ), нейронспецифической енолазы (НСЕ), белка S-100 в сыворотке крови на 30-е, 60-е, 90-е и 120-е сутки эксперимента.

Результаты и их обсуждение. На фоне хронической интоксикации карбофосом у крыс развиваются признаки эндотелиальной дисфункции, которые проявляются в виде прогрессирующего нарастания уровня ЦДЭ, эндотелина-1, нитротирозина и снижения концентрации NO, также развиваются нейродегенеративные процессы и повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера: уровни НСЕ и S-100 на 90-е сутки увеличиваются в 1,65 и 2,09 раза соответственно. Установлена зависимость между степенью дисфункции эндотелия и выраженностью нейродегенеративных процессов в головном мозге, которая имеет временную зависимость; морфологические и функциональные изменения эндотелия предшествуют нейродегенеративным. НИЛИ, ОМУ-ЯК, препарат L-аргинина (в наибольшей степени при их совместном применении) уменьшают содержание НСЕ и S-100 в сыворотке крови как на 90-е сутки хронической интоксикации карбофосом, так и на 120-е сутки в постинтоксикационном периоде, что свидетельствует о снижении проявлений воспалительной реакции в веществе головного мозга.

Заключение

Заключение. Хроническая интоксикация карбофосом сопровождается ЭД и нейродегенерацией, выраженность которых уменьшает комбинированное применение НИЛИ, ОМУ-ЯК и L-аргинина.

The state of the vascular endothelium, the severity of neurodegenerative processes, their relationship, as well as possible correction methods for chronic malathion intoxication have not been practically studied. The aim of the work was to study the dynamics of the morphological and functional state of the endothelium, the level of markers of brain tissue damage in rats with chronic malathion intoxication, to evaluate the effectiveness of low-intensity laser radiation (LILR), a complex compound of 5-oxy-6-methyluracil with succinic acid (OMU-SA), and L-arginine preparation as correction agents.

Material and methods

Material and methods. The experiments were conducted on male rats in which chronic intoxication was simulated by intragastric administration of malathion at a dose of 0.05 LD50 daily for 90 days. The levels of nitric oxide (NO), endothelin-1, nitrotyrosine, circulating desquamated endothelial cells (CDEC), neuron-specific enolase (NSE), and protein S-100 in blood serum on days 30, 60, 90, and 120 of the experiment were studied.

Results and discussion

Results and discussion. Against the background of chronic intoxication with malathion, rats develop signs of endothelial dysfunction, which are manifested in the form of a progressive increase in the level of CDEC, endothelin-1, nitrotyrosine and a decrease in NO concentration, neurodegenerative processes also develop and the permeability of the blood-brain barrier increases: NSE and protein S-100 levels on day 90 they increase by 1.65 and 2.09 times, respectively. A relationship has been found between the degree of endothelial dysfunction and the severity of neurodegenerative processes in the brain, which has a time dependence; morphological and functional changes in the endothelium precede neurodegenerative changes. LILR, OMU-SA, and the L-arginine preparation correct endothelial dysfunction to the greatest extent when they are used together, as a result of which the content of NSE and protein S-100 in the blood serum is reduced both on day 90 of chronic intoxication malathion and on day 120 in the post-intoxication period, which indicates a decrease in the manifestations of an inflammatory reaction in the brain substance.

Conclusions

Conclusions. Chronic intoxication with malathion is accompanied by endothelial dysfunction and neurodegeneration, the severity of which is reduced by the combined use of LILI, OMU- SA and L-arginine.

карбофослазерное излучениеянтарная кислотакрысыэндотелийнейронспецифические белкиэндотелин-1malathionlaser radiationsuccinic acidratsendotheliumneuron-specific proteinsendothelin-1ReferencesBadr A.M. Organophosphate toxicity: updates of malathion potential toxic effects in mammals and potential treatments. Environ. Sci. Pollut. Res. Int. 2020;27(21):26036–26057. doi: 10.1007/s11356-020-08937-4Badr A.M. Organophosphate toxicity: updates of malathion potential toxic effects in mammals and potential treatments. Environ. Sci. Pollut. Res. Int. 2020;27(21):26036–26057. doi: 10.1007/s11356-020-08937-4Васина Л.В., Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Эндотелиальная дисфункция и ее основные маркеры. Регионар. кровообращ. и микроциркуляция. 2017; 16(1):4–15.Vasina L.V., Petrishchev N.N., Vlasov T.D. Markers of endothelial dysfunction. Regionarnoye krovoobrashcheniye i mikrotsirkulyatsiya = Regional Blood Circulation and Microcirculation. 2017;16(1):4–15. [In Russian].Быков Ю.В., Батурин В.А. Нейроспецифические белки как маркеры повреждения головного мозга при сахарном диабете. Вестн. Смол. гос. мед. акад. 2023;22(4):36–42. doi: 10.37903/vsgma.2023.4.5Bykov Yu.V., Baturin V.A. Neuron-specific proteins as markers of brain damage in diabetes mellitus. Vestnik Smolenskoy gosudarstvennoy meditsinskoy akademii = Vestnik of the Smolensk State Medical Academy. 2023;22(4):36–42. [In Russian]. doi: 10.37903/vsgma.2023.4.5Levchuk L.A., Bokhan N.A., Ivanova S.A. Neurospecific proteins as transdiagnostic markers of affective disorders. Neurochemical Journal. 2023;17(1):25–29. doi: 10.1134/s1819712423010117Levchuk L.A., Bokhan N.A., Ivanova S.A. Neurospecific proteins as transdiagnostic markers of affective disorders. Neurochemical Journal. 2023;17(1):25–29. doi: 10.1134/s1819712423010117dos Santos A.A., Naime A.A., de Oliveira J., Colle D., dos Santos D.B., Hort M.A., Moreira E.L., Suñol C., de Bem A.F., Farina M. Long-term and lowdose malathion exposure causes cognitive impairment in adult mice: evidence of hippocampal mitochondrial dysfunction, astrogliosis and apoptotic events. Arch. Toxicol. 2015;90(3):647–660. doi: 10.1007/s00204-015-1466-0dos Santos A.A., Naime A.A., de Oliveira J., Colle D., dos Santos D.B., Hort M.A., Moreira E.L., Suñol C., de Bem A.F., Farina M. Long-term and lowdose malathion exposure causes cognitive impairment in adult mice: evidence of hippocampal mitochondrial dysfunction, astrogliosis and apoptotic events. Arch. Toxicol. 2015;90(3):647–660. doi: 10.1007/s00204-015-1466-0Dorri S.A., Hosseinzadeh H., Abnous K., Hasani F.V., Robati R.Y., Razavi B.M. Involvement of brain‐derived neurotrophicfactor (BDNF) on malathion induced depressive‐like behavior in subacute exposure and protective effects of crocin. Iran. J. Basic. Med. Sci. 2015;18(10):958–966.Dorri S.A., Hosseinzadeh H., Abnous K., Hasani F.V., Robati R.Y., Razavi B.M. Involvement of brain‐derived neurotrophicfactor (BDNF) on malathion induced depressive‐like behavior in subacute exposure and protective effects of crocin. Iran. J. Basic. Med. Sci. 2015;18(10):958–966.Lan A., Stein D., Portillo M., Toiber D., Kofman O. Impaired innate and conditioned social behavior in adult C57Bl6/J mice prenatally exposed to chlorpyrifos. Behav. Brain. Funct. 2019;15(1):2. doi: 10.1186/s12993-019-0153-3Lan A., Stein D., Portillo M., Toiber D., Kofman O. Impaired innate and conditioned social behavior in adult C57Bl6/J mice prenatally exposed to chlorpyrifos. Behav. Brain. Funct. 2019;15(1):2. doi: 10.1186/s12993-019-0153-3Срубилин Д.В., Срубилин А.Д., Гадельшина Г.Ф., Еникеев Д.А. Влияние хронической интоксикации карбофосом на поведенческие реакции у крыс с различным индивидуальнотипологическим поведенческим статусом. Соврем. пробл. науки и образ. 2022;(5):128. doi: 10.17513/spno.32143.Srubilin D.V., Srubilin A.D., Gadel’shina G.F., Enikeev D.A. The effect of chronic intoxication with carbophosome on behavioral reactions in rats with different individual-typological behavioral status. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya = Modern Problems of Science and Education. 2022;(5):128. [In Russian]. doi: 10.17513/spno.32143Berroug L., Laaroussi M., Essaidi O., Malqui H., Anarghou H., Chaoui A.A., Najimi M., Chigr F. Sex-specific neurobehavioral and biochemical effects of developmental exposure to Malathion in offspring mice. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2024;397(4):2215–2231. doi: 10.1007/s00210-023-02749-2Berroug L., Laaroussi M., Essaidi O., Malqui H., Anarghou H., Chaoui A.A., Najimi M., Chigr F. Sex-specific neurobehavioral and biochemical effects of developmental exposure to Malathion in offspring mice. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2024;397(4):2215–2231. doi: 10.1007/s00210-023-02749-2Franco C., Sciatti E., Favero G., Bonomini F., Vizzardi E., Rezzani R. Essential hypertension and oxidative stress: novel future perspectives. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(22):14489. doi: 10.3390/ijms232214489Franco C., Sciatti E., Favero G., Bonomini F., Vizzardi E., Rezzani R. Essential hypertension and oxidative stress: novel future perspectives. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(22):14489. doi: 10.3390/ijms232214489Срубилин Д.В., Еникеев Д.А., Мышкин В.А., Гимадиева А.Р. Механизмы нарушения функции эндотелия у крыс при хронической интоксикации дихлорэтаном и возможности коррекции комплексным соединением 5-окси-6-метилурацила с янтарной кислотой. Соврем. пробл. науки и образ. 2017;(5):68.Srubilin D.V., Enikeev D.A., Myshkin V.A., Gimadieva A.R. Mechanisms of endothelial dysfunction in rats with chronic dichloroethane intoxication and the possibility of correction by a complex compound of 5-hydroxy-6-methyluracil with succinic acid. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya = Modern Problems of Science and Education. 2017;(5):68. [In Russian].Colombo E., Signore A., Aicardi S., Zekiy A., Utyuzh A., Benedicenti S., Amaroli A. Experimental and clinical applications of red and near-infrared photobiomodulation on endothelial dysfunction: a review. Biomedicines. 2021;9(3):274. doi: 10.3390/biomedicines9030274Colombo E., Signore A., Aicardi S., Zekiy A., Utyuzh A., Benedicenti S., Amaroli A. Experimental and clinical applications of red and near-infrared photobiomodulation on endothelial dysfunction: a review. Biomedicines. 2021;9(3):274. doi: 10.3390/biomedicines9030274Москвин С.В., Кочетков А.В., Асхадуллин Е.В., Митьковский В.Г. Лазерная терапия при COVID-19: профилактика, лечение, реабилитация. Тверь: «Триада», 2021. 136 с.Moskvin S.V., Kochetkov A.V., Askhadullin E.V., Mit’kovskii V.G. Laser therapy for COVID-19: prevention, treatment, rehabilitation. Tver: «Triada», 2021. 136 р. [In Russian].Метельская В.А., Гуманова Н.Г. Скринингметод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови. Клин. лаб. диагност. 2005;(6):15–18.Metel’skaya V.A., Gumanova N.G. Screening is a method for determining the level of nitric oxide metabolites in blood serum. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika = Russian Clinical Laboratory Diagnostics. 2005;(6):15–18. [In Russian].Петрищев Н.Н., Беркович О.А., Власов Т.Д., Волкова Е.В., Зуева Е.Е., Мозговая Е.В. Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиальных клеток в крови. Клин. лаб. диагност. 2001;(1):50–52.Petrishchev N.N., Berkovich O.A., Vlasov T.D., Volkova E.V., Zuyeva E.E., Mozgovaya E.V. The diagnostic value of determining desquamated endothelial cells in the blood. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika = Russian Clinical Laboratory Diagnostics. 2001;(1):50–52. [In Russian].Калинин Р.Е., Сучков И.А., Короткова Н.В., Мжаванадзе Н.Д. Изучение молекулярных механизмов эндотелиальной дисфункции in vitro. Гены и клетки. 2019;14(1):22–32. doi: 10.23868/201903003Kalinin R.E., Suchkov I.A., Korotkova N.V., Mzhavanadze N.D. The research of the molecular mechanisms of endothelial dysfunction in vitro. Geny i kletki = Genes and Cells. 2019;14(1):22–32. [In Russian]. doi: 10.23868/201903003Mohd Ariff A., Abu Bakar N.A., Abd. Muid S., Omar E., Ismail N.H., Ali A.M., Mohd Kasim N.A., Mohd Nawawi H. Ficus deltoidea suppresses endothelial activation, inflammation, monocytes adhesion and oxidative stress via NF-κB and eNOS pathways in stimulated human coronary artery endothelial cells. BMC Complement. Med. Ther. 2020;20(56):1–13. doi: 10.1186/s12906-020-2844-6Mohd Ariff A., Abu Bakar N.A., Abd. Muid S., Omar E., Ismail N.H., Ali A.M., Mohd Kasim N.A., Mohd Nawawi H. Ficus deltoidea suppresses endothelial activation, inflammation, monocytes adhesion and oxidative stress via NF-κB and eNOS pathways in stimulated human coronary artery endothelial cells. BMC Complement. Med. Ther. 2020;20(56):1–13. doi: 10.1186/s12906-020-2844-6Jankowich M., Choudhary G. Endothelin-1 levels and cardiovascular events. Trends Cardiovasc. Med. 2020;30(1):1–8. doi: 10.1016/j.tcm.2019.01.007Jankowich M., Choudhary G. Endothelin-1 levels and cardiovascular events. Trends Cardiovasc. Med. 2020;30(1):1–8. doi: 10.1016/j.tcm.2019.01.007Хорева М.А. Исследование дисфункции эндотелия у пациентов с хронической ишемией головного мозга. Фундам. аспекты психич. здоровья. 2018;(1):15–20.Khoreva M.A. Investigation of endothelial dysfunction in patients with chronic cerebral ischemia. Fundamental’nye aspekty psikhicheskogo zdorov’ya = fundamental aspects of mental health. 2018;(1):15–20. [In Russian].Freeman B.D., Martins Y.C., Akide-Ndunge O.B., Bruno F.P., Wang H., Tanowitz H.B., Spray D.C., Desruisseaux M.S. Endothelin-1 mediates brain microvascular dysfunction leading to long-term cognitive impairment in a model of experimental cerebral malaria. PLoS Pathog. 2016;12(3):e1005477. doi: 10.1371/journal.ppat.1005477Freeman B.D., Martins Y.C., Akide-Ndunge O.B., Bruno F.P., Wang H., Tanowitz H.B., Spray D.C., Desruisseaux M.S. Endothelin-1 mediates brain microvascular dysfunction leading to long-term cognitive impairment in a model of experimental cerebral malaria. PLoS Pathog. 2016;12(3):e1005477. doi: 10.1371/journal.ppat.1005477Venardos K., Zhang W.Z., Langa C., Kaye D.M. Effect of peroxynitrite on endothelial L– arginine transport and metabolism. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009;41(12):2522–2527. doi: 10.1016/j.biocel.2009.08.008Venardos K., Zhang W.Z., Langa C., Kaye D.M. Effect of peroxynitrite on endothelial L– arginine transport and metabolism. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009;41(12):2522–2527. doi: 10.1016/j.biocel.2009.08.008Москвин С.В., Кочетков А.В., Бурдули Н.М., Асхадуллин Е.В. Обоснование применения лазерной терапии для предотвращения развития эндотелиальной дисфункции у больных COVID-19. Вестн. нов. мед. технол. 2020;14(5):145– 154. doi: 10.24411/2075-4094-2020-16713Moskvin S.V., Kochetkov A.V., Burduli N.M., Askhadullin E.V. The justification of the use of low-level laser therapy to prevent the development of endothelial dysfunction in COVID-19 patients. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy = Journal of New Medical Technologies. 2020;14(5):145–154. [In Russian]. doi: 10.24411/2075-4094-2020-16713Yokomizo S., Atochin D.N., Kashiwagi S. Nearinfrared II photobiomodulation augments nitric oxide bioavailability via phosphorylation of endothelial nitric oxide synthase. Biophotonics and Immune Responses XVIII: proc. conf., 2023, March 14; US San Francisco; 2023; 12380: 1238007. doi: 10.1117/12.2646735Yokomizo S., Atochin D.N., Kashiwagi S. Nearinfrared II photobiomodulation augments nitric oxide bioavailability via phosphorylation of endothelial nitric oxide synthase. Biophotonics and Immune Responses XVIII: proc. conf., 2023, March 14; US San Francisco; 2023; 12380: 1238007. doi: 10.1117/12.2646735Wu G., Meininger C.J., McNeal C.J., Bazer F.W., Rhoads J.M. Role of l-arginine in nitric oxide synthesis and health in humans. Adv. Exp. Med. Biol. 2021:1332:167–187. doi: 10.1007/978-3-030-74180-8_10.Wu G., Meininger C.J., McNeal C.J., Bazer F.W., Rhoads J.M. Role of l-arginine in nitric oxide synthesis and health in humans. Adv. Exp. Med. Biol. 2021:1332:167–187. doi: 10.1007/978-3-030-74180-8_10.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.