sibmedСибирский научный медицинский журналСибирский научный медицинский журнал2410-25122410-2520ИЦиГ СО РАН10.18699/SSMJ20250418sibmed-2351Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНАCLINICAL MEDICINEЧастота и спектр инсерций в 12-м экзоне гена NPM1 у пациентов с de novo острым миелоидным лейкозом, проживающих в крупном cибирском мегаполисеFrequency and spectrum of insertions in the NPM1 gene exon 12 in patients with de novo acute myeloid leukemia living in a large Siberian metropolishttps://orcid.org/0000-0001-7542-7285ВоропаеваЕ. Н.VoropaevaE. N.

Воропаева Елена Николаевна, д.м.н.

630091, г. Новосибирск, Красный пр., 52,

630089, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1

Elena N. Voropaeva, doctor of medical sciences

630091, Novosibirsk, Krasny ave., 52,

630089, Novosibirsk, Borisa Bogatkova st., 175/1

vena/81@mail.ruБурундуковаМ. В.BurundukovaM. V.

Бурундукова Марина Викторовна

630051, г. Новосибирск, ул. Ползунова, 21

Marina V. Burundukova

630051, Novosibirsk, Polzunova st., 21

mo_8@rambler.ruКузнецоваИ. А.KuznetsovaI. A.

Кузнецова Ирина Андреевна

630089, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1

Irina A. Kuznetsova

630089, Novosibirsk, Borisa Bogatkova st., 175/1

anda4@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3157-9775НечунаеваИ. Н.NechunaevaI. N.

Нечунаева Ирина Николаевна, к.м.н.

630051, г. Новосибирск, ул. Ползунова, 21

Irina N. Nechunaeva, candidate of medical sciences

630051, Novosibirsk, Polzunova st., 21

nechir@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1336-2580ВоронцоваЕ. В.VorontsovaE. V.

Воронцова Екатерина Валерьевна

630087, г. Новосибирск, ул. Немировича-Данченко, 130

Ekaterina V. Vorontsova

630087, Novosibirsk, Nemirovicha-Danchenko st., 130

Voroncovaek@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7165-4496МаксимовВ. Н.MaksimovV. N.

Максимов Владимир Николаевич, д.м.н., проф.

630091, г. Новосибирск, Красный пр., 52,

630089, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1

Vladimir N. Maksimov, doctor of medical sciences, professor

630091, Novosibirsk, Krasny ave., 52,

630089, Novosibirsk, Borisa Bogatkova st., 175/1

medik11@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1261-5470ПоспеловаТ. И.PospelovaТ. I.

Поспелова Татьяна Ивановна, д.м.н., проф.

630091, г. Новосибирск, Красный пр., 52

Tatyana I. Pospelova, doctor of medical sciences, professor

630091, Novosibirsk, Krasny ave., 52

postatgem@mail.ruНовосибирский государственный медицинский университет Минздрава России; НИИ терапии и профилактической медицины – филиал ФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАНРоссияNovosibirsk State Medical University of Minzdrav of Russia; Research Institute of Internal and Preventive Medicine – Branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of SB RASRussian FederationГородская клиническая больница № 2РоссияCity Clinical Hospital №2Russian FederationНИИ терапии и профилактической медицины – филиал ФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАНРоссияResearch Institute of Internal and Preventive Medicine – Branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of SB RASRussian FederationГосударственная Новосибирская областная клиническая больницаРоссияState Novosibirsk Regional Clinical HospitalRussian FederationНовосибирский государственный медицинский университет Минздрава РоссииРоссияNovosibirsk State Medical University of Minzdrav of RussiaRussian Federation202505092025454171180Copyright © Воропаева Е.Н., Бурундукова М.В., Кузнецова И.А., Нечунаева И.Н., Воронцова Е.В., Максимов В.Н., Поспелова Т.И., 20252025Воропаева Е.Н., Бурундукова М.В., Кузнецова И.А., Нечунаева И.Н., Воронцова Е.В., Максимов В.Н., Поспелова Т.И.Voropaeva E.N., Burundukova M.V., Kuznetsova I.A., Nechunaeva I.N., Vorontsova E.V., Maksimov V.N., Pospelova Т.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://sibmed.elpub.ru/jour/article/view/2351

В ходе лейкозогенеза наблюдается последовательное накопление драйверных аберраций, приводящих к развитию острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). Поскольку мутации в гене NPM1 при отсутствии сопутствующей мутации FLT3-ITD имеют положительную прогностическую ценность и могут служить самостоятельными мишенями для оценки минимальной остаточной болезни при данном заболевании, требуется их быстрая и точная идентификация у лиц с впервые выявленным ОМЛ. В настоящее время в литературе имеются результаты нескольких отечественных исследований мутационного спектра NPM1 на взрослой когорте пациентов, имеющих «узкую» географию. Цель данной работы – изучить частоту и спектр вставок в 12-м экзоне гена NPM1 в выборке пациентов с de novo острым миелоидным лейкозом, проживающих в крупном сибирском мегаполисе.

Материал и методы

Материал и методы. Группу исследования составили 128 первичных больных ОМЛ г. Новосибирска. Для скрининга применялся метод ПЦР с фланкирующими праймерами, для установления последовательности и места вставки – прямое секвенирование по Сенгеру методом капиллярного электрофореза.

Результаты и их обсуждение. Частота мутаций в 12-м экзоне гена NPM1 в группе исследования составила 14,8 %, 84,4 % находок представлены вставками типа А, в одном случае (5,2 %) выявлена вставка типа В. Идентифицированы две новые ранее не описанные инсерции, c.863_864insTGCT и c.868_869insAAGC. Первая из них по своему функциональному эффекту аналогична изменениям, наблюдающимся при классических вставках типа А и В: приводит к удлинению кодируемого белка, сдвигу рамки считывания, утрате мотива сигнала ядрышковой локализации с формированием типичного мотива сигнала экспорта нуклеофосмина из ядра. Отличительной особенностью инсерции c.868_869insAAGC являлось частичное сохранение сигнала ядрышковой локализации благодаря присутствию триптофана в 288-м положении.

Заключение

Заключение. С применением разработанного набора праймеров можно проводить скрининг мутаций в 12-экзоне NPM1 у пациентов с ОМЛ в течение одного рабочего дня, а также их дальнейшую точную идентификацию методом прямого секвенирования в течение первого индукционного цикла лечения.

During leukemogenesis, there is a consistent accumulation of driver aberrations leading to the development of acute myeloid leukemia (AML). Since mutations in the NPM1 gene in the absence of a concomitant FLT3-ITD mutation have favorable prognostic value and can serve as independent targets for assessing minimal residual disorder in this disease, their rapid and accurate identification in patients with newly diagnosed AML is required. Currently, the literature contains the results of several domestic studies of the mutation spectrum of NPM1 in an adult cohort of patients with a “narrow” geography. The aim of the work was to study the frequency and spectrum of insertions in the 12th exon of the NPM1 gene in a sample of patients with de novo acute myeloid leukemia living in a large Siberian metropolis.

Material and methods

Material and methods. The study group consisted of 128 primary patients with AML in Novosibirsk. The PCR method with flanking primers was used for screening, and direct Sanger sequencing by capillary electrophoresis was used to establish the sequence and insertion site.

Results and discussion

Results and discussion. The frequency of mutations in the 12th exon of the NPM1 gene in the study group was 14.8 %, 84.4 % of the findings were inserts of type A, in one case (5.2 %) an insert of type B. Two new insertions previously undescribed were identified, c.863_864insTGCT and c.868_869insAAGC. The first of them is similar in its functional effect to the changes observed with classical inserts of type A and B: it leads to an elongation of the encoded protein, a shift in the reading frame, and the loss of the nucleolar localization signal motif with the formation of a typical nucleophosmin export signal motif from the nucleus. A distinctive feature of c.868_869insAAGC insertion was the partial preservation of the nucleolar localization signal due to the presence of tryptophan in the 288th position.

Conclusions

Conclusions. Using the developed set of primers, it is possible to screen mutations in NPM1 exon 12 in patients with AML within one working day, as well as their further accurate identification by direct sequencing during the first induction treatment cycle.

острый миелобластный лейкозген NPM1мутацииПЦРсеквенированиеacute myeloblastic leukemiaNPM1 genemutationsPCRsequencingРабота выполнена за счет средств Государственного задания № 1024022700390-63.2.6;3.2.21, по бюджетной теме № FWNR-2024-0004The work was carried out at the expense of the State Budget Task No 1024022700390-6-3.2.6;3.2.21, No FWNR-2024-0004ReferencesVardiman J. Who’s next? The who classification of myeloid neoplasms. XXXVI. Ulusal Hematoloji Kongresi: proc. conf., 3–7 Kasım 2010, Belek, Antalya. 2010. P. 149–154.Vardiman J. Who’s next? The who classification of myeloid neoplasms. XXXVI. Ulusal Hematoloji Kongresi: proc. conf., 3–7 Kasım 2010, Belek, Antalya. 2010. P. 149–154.Falini B., Martelli M.P., Pileri S.A., Mecucci C. Molecular and alternative methods for diagnosis of acute myeloid leukemia with mutated NPM1: flexibility may help. Haematologica. 2010;95(4):529–534. doi: 10.3324/haematol.2009.017822Falini B., Martelli M.P., Pileri S.A., Mecucci C. Molecular and alternative methods for diagnosis of acute myeloid leukemia with mutated NPM1: flexibility may help. Haematologica. 2010;95(4):529–534. doi: 10.3324/haematol.2009.017822Yuan W., Payton J.E., Holt M.S., Link D.C., Watson M.A., DiPersio J.F., Ley T.J. Commonly dysregulated genes in murine APL cells. Blood. 2007;109(3):961– 970. doi: 10.1182/blood-2006-07-036640Yuan W., Payton J.E., Holt M.S., Link D.C., Watson M.A., DiPersio J.F., Ley T.J. Commonly dysregulated genes in murine APL cells. Blood. 2007;109(3):961– 970. doi: 10.1182/blood-2006-07-036640Box J.K., Paquet N., Adams M.N., Boucher D., Bolderson E., O’Byrne K.J., Richard D.J. Nucleophosmin: from structure and function to disease development. BMC Mol. Biol. 2016;17(1):19. doi: 10.1186/s12867-016-0073-9Box J.K., Paquet N., Adams M.N., Boucher D., Bolderson E., O’Byrne K.J., Richard D.J. Nucleophosmin: from structure and function to disease development. BMC Mol. Biol. 2016;17(1):19. doi: 10.1186/s12867-016-0073-9Albiero E., Madeo D., Bolli N., Giaretta I., Bona E.D., Martelli M.F., Nicoletti I., Rodeghiero F., Falini B. Identification and functional characterization of a cytoplasmic nucleophosmin leukaemic mutant generated by a novel exon-11 NPM1 mutation. Leukemia. 2007;21(5):1099–1103. doi: 10.1038/sj.leu.2404597Albiero E., Madeo D., Bolli N., Giaretta I., Bona E.D., Martelli M.F., Nicoletti I., Rodeghiero F., Falini B. Identification and functional characterization of a cytoplasmic nucleophosmin leukaemic mutant generated by a novel exon-11 NPM1 mutation. Leukemia. 2007;21(5):1099–1103. doi: 10.1038/sj.leu.2404597Tregnago C., Benetton M., Padrin D., Polato K., Borella G., Da Ros A., Marchetti A., Porcù E., Del Bufalo F., Mecucci C., Locatelli F., Pigazzi M. NPM1 mutational status underlines different biological features in pediatric AML. Cancers (Basel). 2021;13(14):3457. doi: 10.3390/cancers13143457Tregnago C., Benetton M., Padrin D., Polato K., Borella G., Da Ros A., Marchetti A., Porcù E., Del Bufalo F., Mecucci C., Locatelli F., Pigazzi M. NPM1 mutational status underlines different biological features in pediatric AML. Cancers (Basel). 2021;13(14):3457. doi: 10.3390/cancers13143457Hindley A., Catherwood M.A., McMullin M.F., Mills K.I. Significance of NPM1 Gene Mutations in AML. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(18):10040. doi: 10.3390/ijms221810040Hindley A., Catherwood M.A., McMullin M.F., Mills K.I. Significance of NPM1 Gene Mutations in AML. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(18):10040. doi: 10.3390/ijms221810040Yao Y., Lin X., Wang C., Gu Y., Jin J., Zhu Y., Wang H. Identification of a novel NPM1 mutation in acute myeloid leukemia. Exp. Hematol. Oncol. 2023;12(1):87. doi: 10.1186/s40164-023-00449-4Yao Y., Lin X., Wang C., Gu Y., Jin J., Zhu Y., Wang H. Identification of a novel NPM1 mutation in acute myeloid leukemia. Exp. Hematol. Oncol. 2023;12(1):87. doi: 10.1186/s40164-023-00449-4Силин А.Е., Козич Ж.М., Шпудейко В.К., Тропашко И.Б., Силина А.А., Мартинков В.Н., Мартыненко С.М., Скрябин А.М., Воропаева А.В. Мутационный анализ генов FLT3 и NPM1 в группе взрослых пациентов с миелодиспластическим синдромом и острым нелимфобластным лейкозом. Пробл. здоровья и экол. 2011;(3):85–90. doi: 10.51523/2708-6011.2011-8-3-17Silin A.E., Kozich Zh.M., Shpudeyko V.K., Tropashko I.B., Silina A.A., Martinkov V.N., Martynenko S.M., Skryabin A.M., Voropayeva A.V. Mutational analysis of FLT3 and NPM1 genes in the group of adult patients with myelodysplastic syndrome and acute nonlymphoblastic leukemia. Problemy zdorov’ya i ekologii = Health and Environment Issues. 2011;(3):85–90. [In Russian]. doi: 10.51523/2708-6011.2011-8-3-17Huet S., Jallades L., Charlot C., Chabane K., Nicolini F.E., Michallet M., Magaud J.P., Hayette S. New quantitative method to identify NPM1 mutations in acute myeloid leukaemia. Leuk. Res. Treatment. 2013;2013:756703. doi: 10.1155/2013/756703Huet S., Jallades L., Charlot C., Chabane K., Nicolini F.E., Michallet M., Magaud J.P., Hayette S. New quantitative method to identify NPM1 mutations in acute myeloid leukaemia. Leuk. Res. Treatment. 2013;2013:756703. doi: 10.1155/2013/756703Kumar D., Mehta A., Panigrahi M.K., Nath S., Saikia K.K. NPM1 mutation analysis in acute myeloid leukemia: comparison of three techniques – sanger sequencing, pyrosequencing, and real-time polymerase chain reaction. Turk. J. Haematol. 2018;35(1):49–53. doi: 10.4274/tjh.2017.0095Kumar D., Mehta A., Panigrahi M.K., Nath S., Saikia K.K. NPM1 mutation analysis in acute myeloid leukemia: comparison of three techniques – sanger sequencing, pyrosequencing, and real-time polymerase chain reaction. Turk. J. Haematol. 2018;35(1):49–53. doi: 10.4274/tjh.2017.0095Severina N., Sidorova Y., Risinskaya N., Biderman B., Pshenychnyy A., Ryzhikova N., Lukianova I., Kashlakova A., Sudarikov A. PB1792: NGS vs PCR for the detection of NPM1 gene mutations in acute myeloid leukemia. Hemasphere. 2022;6(Suppl.):1672–1673. doi: 10.1097/01.HS9.0000850020Severina N., Sidorova Y., Risinskaya N., Biderman B., Pshenychnyy A., Ryzhikova N., Lukianova I., Kashlakova A., Sudarikov A. PB1792: NGS vs PCR for the detection of NPM1 gene mutations in acute myeloid leukemia. Hemasphere. 2022;6(Suppl.):1672–1673. doi: 10.1097/01.HS9.0000850020Маслюкова И.Е., Курочкин Д.В., Мартынова Е.В., Бахтина В.И., Субботина Т.Н. Сравнение методов фрагментного анализа и ПЦР-электрофореза для обнаружения мутаций FLT3-ITD у пациентов с острым миелоидным лейкозом. Онкогематология. 2022;17(4):118–125. doi: 10.17650/1818-8346-2022-17-4-118-125Maslyukova I.E., Kurochkin D.V., Martynova E.V., Bakhtina V.I., Subbotina T.N. Comparison of fragment analysis and PCR electrophoresis methods for the detection of FLT3–ITD mutations in patients with acute myeloid leukemia. Onkogematologiya = Oncohematology. 2022;17(4):118–125. [In Russian] doi: 10.17650/1818-8346-2022-17-4-118-125Gebhard C., Glatz D., Schwarzfischer L., Wimmer J., Stasik S., Nuetzel M., Heudobler D., Andreesen R., Ehninger G., Thiede C., Rehli M. Profiling of aberrant DNA methylation in acute myeloid leukemia reveals subclasses of CG-rich regions with epigenetic or genetic association. Leukemia. 2019;33(1):26–36. doi: 10.1038/s41375-018-0165-2Gebhard C., Glatz D., Schwarzfischer L., Wimmer J., Stasik S., Nuetzel M., Heudobler D., Andreesen R., Ehninger G., Thiede C., Rehli M. Profiling of aberrant DNA methylation in acute myeloid leukemia reveals subclasses of CG-rich regions with epigenetic or genetic association. Leukemia. 2019;33(1):26–36. doi: 10.1038/s41375-018-0165-2El-Gamal R.A.E., Hashem A.E., Habashy D.M., Abou Elwafa M.A.Z., Boshnak N.H. Flow cytometry in detection of Nucleophosmin 1 mutation in acute myeloid leukemia patients: A reproducible tertiary hospital experience. Int. J. Lab. Hematol. 2021;43(1):68–75. doi: 10.1111/ijlh.13317El-Gamal R.A.E., Hashem A.E., Habashy D.M., Abou Elwafa M.A.Z., Boshnak N.H. Flow cytometry in detection of Nucleophosmin 1 mutation in acute myeloid leukemia patients: A reproducible tertiary hospital experience. Int. J. Lab. Hematol. 2021;43(1):68–75. doi: 10.1111/ijlh.13317Rastogi P., Naseem S., Varma N., Varma S. Immunohistochemical detection of NPM1 mutation in acute myeloid leukemia and its association with cup-like nuclear morphology of blasts. Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2016;24(4):261–267. doi: 10.1097/PAI.0000000000000182Rastogi P., Naseem S., Varma N., Varma S. Immunohistochemical detection of NPM1 mutation in acute myeloid leukemia and its association with cup-like nuclear morphology of blasts. Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2016;24(4):261–267. doi: 10.1097/PAI.0000000000000182Martelli M.P., Manes N., Liso A., Pettirossi V., Verducci Galletti B., Bigerna B., Pucciarini A., de Marco M.F., Pallotta M.T., Bolli N., … Falini B. A western blot assay for detecting mutant nucleophosmin (NPM1) proteins in acute myeloid leukaemia. Leukemia. 2008;22(12): 2285–2288. doi: 10.1038/leu.2008.149Martelli M.P., Manes N., Liso A., Pettirossi V., Verducci Galletti B., Bigerna B., Pucciarini A., de Marco M.F., Pallotta M.T., Bolli N., … Falini B. A western blot assay for detecting mutant nucleophosmin (NPM1) proteins in acute myeloid leukaemia. Leukemia. 2008;22(12): 2285–2288. doi: 10.1038/leu.2008.149Северина Н.А., Сидорова Ю.В., Бидерман Б.В., Рисинская Н.В., Ликольд Е.Б., Глинщикова О.А., Пшеничный А.С., Судариков А.Б. Сопоставление различных методик выявления нестандартной вставки гена NPM1 у больных ОМЛ. Вестн. гематол. 2021;17(2):75–76.Severina N.A., Sidorova Yu.V., Biderman B.V., Risinskaya N.V., Likold E.B., Glinshchikova O.A., Pshenichny A.S., Sudarikov A.B. Comparison of various methods for detecting non-standard NPM1 gene insertion in AML patients. Vestnik gematologii = Bulletin of hematology. 2021;2:75–76. [In Russian].Sekeres M.A., Elson P., Kalaycio M.E., Advani A.S., Copelan E.A., Faderl S., Kantarjian H.M,. Estey E. Time from diagnosis to treatment initiation predicts survival in younger, but not older, acute myeloid leukemia patients. Blood. 2009;113(1):28–36. doi: 10.1182/blood-2008-05-157065Sekeres M.A., Elson P., Kalaycio M.E., Advani A.S., Copelan E.A., Faderl S., Kantarjian H.M,. Estey E. Time from diagnosis to treatment initiation predicts survival in younger, but not older, acute myeloid leukemia patients. Blood. 2009;113(1):28–36. doi: 10.1182/blood-2008-05-157065Shi Y., Chen X., Jin H., Zhu L., Hong M., Zhu Y., Wu Y., Qiu H., Wang Y., Sun Q., … Qiao C. Clinical prognostic value of different NPM1 mutations in acute myeloid leukemia patients. Ann. Hematol. 2024;103(7):2323– 2335. doi: 10.1007/s00277-024-05786-wShi Y., Chen X., Jin H., Zhu L., Hong M., Zhu Y., Wu Y., Qiu H., Wang Y., Sun Q., … Qiao C. Clinical prognostic value of different NPM1 mutations in acute myeloid leukemia patients. Ann. Hematol. 2024;103(7):2323– 2335. doi: 10.1007/s00277-024-05786-wВиноградов А.В., Резайкин А.В., Салахов Д.Р., Иощенко С.Е., Сергеев А.Г. Сравнительный анализ результатов типирования молекулярных повреждений гена NPM1 при острых миелоидных лейкозах с использованием прямого автоматического секвенирования и иммуногистохимического метода. Вестн. Урал. мед. акад. науки. 2013;(4):124–127.Vinogradov A.V., Rezaykin A.V., Salakhov D.R., Ioshchenko S.E., Sergeyev A.G. Comparative analysis of the results of typing molecular damage of the NPM1 gene in acute myeloid leukemia using direct automatic sequencing and immunohistochemical method. Vestnik Ural’skoy meditsinskoy akademicheskoy nauki = Journal of Ural Medical Academic Science. 2013;(4):124– 127. [In Russian].Виноградов А.В., Резайкин А.В., Сазонов С.В., Сергеев А.Г. Клинико-патогенетическая характеристика мутаций генов DNMT3A, FLT3, KIT, NPM1, NRAS, TP53 и WT1 у больных острыми миелоидными лейкозами в возрастной группе 15–45 лет. Гены и клетки. 2018;13(3):70–74. doi: 10.23868/201811036Vinogradov A.V., Rezaykin A.V., Sazonov S.V., Sergeev A.G. Сlinical and pathological features DNMT3A, FLT3, KIT, NPM1, NRAS, TP53 and WT1 genes mutations detection in acute myeloid leukemia patients aged 15–45 years old. Geny i kletki = Genes and Cells. 2018;13(3):70–74. [In Russian]. doi: 10.23868/201811036Виноградов А.В., Резайкин А.В., Салахов Д.Р., Изотов Д.В., Иощенко С.Е., Сергеев А.Г. Детекция мутаций генов DNMT3A, FLT3, KIT, KRAS, NRAS, NPM1, TP53 и WT1 при острых миелоидных лейкозах с нормальным кариотипом бластных клеток. Вестн. Урал. мед. акад. науки. 2016;(2):89– 101. doi: 10.22138/2500-0918-2016-14-2-89-101Vinogradov A.V., Rezaykin A.V., Salakhov D.R., Izotov D.V., Ioschenko S.E., Sergeev A.G. DNMT3A, FLT3, KIT, KRAS, NRAS, NPM1, TP53 and WT1 genes mutations detection in acute myeloid leukemia with normal karyotype. Vestnik Ural’skoy meditsinskoy akademicheskoy nauki = Journal of Ural Medical Academic Science. 2016;(2):89–101. [In Russian]. doi: 10.22138/2500-0918-2016-14-2-89-101Петрова Е.В., Мартынкевич И.С., Полушкина Л.Б., Мартыненко Л.С., Иванова М.П., Цыбакова Н.Ю., Клеина Е.В., Шабанова Е.С., Чечеткин А.В., Абдулкадыров К.М. Клинические, гематологические и молекулярно-генетические особенности острых миелоидных лейкозов с мутациями в генах FLT3, CKIT, NRAS и NPM1. Гематол. и трансфузиол. 2016;61(2):72–80. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-2-72-80Petrova E.V., Martynkevich I.S., Polushkina L.B., Martynenko L.S., Ivanova M.P., Tsybakova N.Yu., Kleina E.V., Shabanova E.S., Chechetkin A.V., Abdulkadyrov K.M. Clinical, hematological and molecular-genetic features of acute myeloid leukemia with mutations in FLT3, CKIT, NRAS and NPM1. Gematologiya i transfuziologiya = Hematology and Transfusiology. 2016;61(2):72–80. [In Russian]. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-2-72-80Белоцерковская Е.В., Зайкова Е.К., Петухов А.В., Демидов О.Н., Левчук К.А., Будаева И.Г., Зайцев Д.В., Роговая Ю.Д., Шатилова А.А., Богданов К.В., … Гиршова Л.Л. Выявление мутаций генов эпигенетической регуляции генома IDH1/2, DNMT3A, ASXL1 и их сочетания с мутациями FLT3, NPM1, RUNX1 у пациентов с острыми миелоидными лейкозами. Клин. онкогематол. 2021;14(1):13–21. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-13-21Belotserkovskaya E.V., Zaykova E.K., PetukhovA.V., Demidov O.N., Levchuk K.A., Budayeva I.G., Zaytsev D.V., Rogovaya Yu.D., Shatilova A.A., Bogdanov K.V., … Girshova L.L. Identification of mutations in IDH1/2, DNMT3A, ASXL1 genes of genome epigenetic regulation and their co-occurrence with FLT3, NPM1, RUNX1 mutations in acute myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology. 2021;14(1):13–21. [In Russian]. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-13-21Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Чубукина Ж.В., Петрова Е.В., Кострома И.И., Иванова М.П., Мартыненко Л.С., Потихонова Н.А., Бубнова Л.Н., Абдулкадыров К.М. Особенности иммунофенотипа бластных клеток у больных de novo острым миелоидным лейкозом с нормальным кариотипом и мутацией FLT3-ITD. Терапевт. арх. 2014;86(3):71–73.Gritsaev S.V., Martynkevich I.S., Chubukina Zh.V., Petrova E.V., Kostroma I.I., Ivanova M.P., Martynenko L.S., Potikhonova N.A., Bubnova L.N., Abdulkadyrov K.M. The specific features of the immunophenotype of blast cells in patients with de novo normal karyotype acute myeloid leukemia and FLT3-ITD mutation. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive. 2014;86(3):71–77. [In Russian].Sondka Z., Dhir N.B., Carvalho-Silva D., Jupe S., McLaren M.K., Starkey M., Ward S., Wilding J., Ahmed M., Argasinska J., … Teague J. COSMIC: a curated database of somatic variants and clinical data for cancer. Nucleic Acids Research. 2024;52(D1):D1210– D1217. doi: 10.1093/nar/gkad986Sondka Z., Dhir N.B., Carvalho-Silva D., Jupe S., McLaren M.K., Starkey M., Ward S., Wilding J., Ahmed M., Argasinska J., … Teague J. COSMIC: a curated database of somatic variants and clinical data for cancer. Nucleic Acids Research. 2024;52(D1):D1210– D1217. doi: 10.1093/nar/gkad986Heuser M., Freeman S.D., Ossenkoppele G.J., Buccisano F., Hourigan C.S., Ngai L.L., Tettero J.M., Bachas C., Baer C., Béné M.C., … Cloos J. 2021 Update on MRD in acute myeloid leukemia: a consensus document from the European LeukemiaNet MRD Working Party. Blood. 2021;138(26):2753–2767. doi: 10.1182/blood.2021013626Heuser M., Freeman S.D., Ossenkoppele G.J., Buccisano F., Hourigan C.S., Ngai L.L., Tettero J.M., Bachas C., Baer C., Béné M.C., … Cloos J. 2021 Update on MRD in acute myeloid leukemia: a consensus document from the European LeukemiaNet MRD Working Party. Blood. 2021;138(26):2753–2767. doi: 10.1182/blood.2021013626Sahasrabudhe K.D., Mims A.S. MRD in AML: who, what, when, where, and how? Blood. 2024;143(4):296–298. doi: 10.1182/blood.2023022226Sahasrabudhe K.D., Mims A.S. MRD in AML: who, what, when, where, and how? Blood. 2024;143(4):296–298. doi: 10.1182/blood.2023022226Lachowiez C.A., Loghavi S., Kadia T.M., Daver N., Borthakur G., Pemmaraju N., Naqvi K., Alvarado Y., Yilmaz M., Short N., … DiNardo C.D. Outcomes of older patients with NPM1-mutated AML: current treatments and the promise of venetoclax-based regimens. Blood Adv. 2020;4(7):1311–1320. doi: 10.1182/bloodadvances.2019001267Lachowiez C.A., Loghavi S., Kadia T.M., Daver N., Borthakur G., Pemmaraju N., Naqvi K., Alvarado Y., Yilmaz M., Short N., … DiNardo C.D. Outcomes of older patients with NPM1-mutated AML: current treatments and the promise of venetoclax-based regimens. Blood Adv. 2020;4(7):1311–1320. doi: 10.1182/bloodadvances.2019001267Wei Q., Wang S.A., Loghavi S., Fang H., Medeiros L.J., Wang W. Diagnostic utility of immunohistochemistry in detection of NPM1 mutations in acute myeloid leukemia with a patchy distribution. EJHaem. 2024;5(2):379–382. doi: 10.1002/jha2.866Wei Q., Wang S.A., Loghavi S., Fang H., Medeiros L.J., Wang W. Diagnostic utility of immunohistochemistry in detection of NPM1 mutations in acute myeloid leukemia with a patchy distribution. EJHaem. 2024;5(2):379–382. doi: 10.1002/jha2.866Wessex Regional Genetics Laboratory. NHS England Target Report Turnaround Times. Available at: clck.ru/3N5z3eWessex Regional Genetics Laboratory. NHS England Target Report Turnaround Times. Available at: clck.ru/3N5z3eGao J., Aksoy B.A., Dogrusoz U., Dresdner G., Gross B., Sumer S.O., Sun Y., Jacobsen A., Sinha R., Larsson E., … Schultz N. Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles using the cBioPortal. Sci. Signal. 2013;6(269):pl1. doi: 10.1126/scisignal.2004088Gao J., Aksoy B.A., Dogrusoz U., Dresdner G., Gross B., Sumer S.O., Sun Y., Jacobsen A., Sinha R., Larsson E., … Schultz N. Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles using the cBioPortal. Sci. Signal. 2013;6(269):pl1. doi: 10.1126/scisignal.2004088Воропаева Е.Н., Бурундукова М.В., Лызлова А.А., Чухонцева И.A., Максимов В.Н., Поспелова Т.И. Мутации в «горячих» точках генов FLT3, NPM1, IDH1, IDH2 и DNMT3A при остром миелоидном лейкозе. Сиб. онкол. ж. 2025;24(1):125– 141. doi: 10.21294/1814-4861-2025-24-1-125-141Voropaeva E.N., Burundukova M.V., Lyzlova A.A., Chukhontseva I.A., Maksimov V.N., Pospelova T.I. Mutations in the “hot spots” of the FLT3, NPM1, IDH1, IDH2 and DNMT3A genes in acute myeloid leukemia. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal = Siberian Journal of Oncology. 2025;24(1):125–141. [In Russian]. doi: 10.21294/1814-4861-2025-24-1-125-141Клинические рекомендации. Острые миелоидные лейкозы. Режим доступа: clck.ru/3N5ypHClinical guidelines. Acute myeloid leukemia. Available at: clck.ru/3N5ypH [In Russian].

The authors declare that there are no conflicts of interest present.