sibmedСибирский научный медицинский журналСибирский научный медицинский журнал2410-25122410-2520ИЦиГ СО РАН10.18699/SSMJ20250213sibmed-2083Research ArticleМЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИBIOMEDICINEДоклиническое изучение тимоаналептического эффекта фурилированных дигидропиридин-2-тиолов производных альфа-цианотиоацетамида в тесте галоперидоловой каталепсииPreclinical study of the thymoanaleptic effect of furylated dihydropyridine-2-thiol derivatives of alpha-cyanothioacetamide in a haloperidol catalepsy testhttps://orcid.org/0009-0007-6050-4031СубботаВ. С.SubbotaV. S.

 Суббота Владислав Сергеевич

 291045, г. Луганск, кв-л 50-летия обороны Луганска, 1г 

 Vladislav S. Subbota 

 291045, Lugansk, 50-letiya oborony Luganska qtr., 1g 

projorik56@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2622-186XБибикЕ. Ю.BibikE. Yu.

 Бибик Елена Юрьевна, д.м.н., проф.

 291045, г. Луганск, кв-л 50-летия обороны Луганска, 1г 

 Elena Yu. Bibik, doctor of medical sciences, professor 

 291045, Lugansk, 50-letiya oborony Luganska qtr., 1g 

helen_bibik@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9879-9217КривоколыскоС. Г.KrivokolyskoS. G.

 Кривоколыско Сергей Геннадиевич, д.х.н., проф.

291045, г. Луганск, кв-л 50-летия обороны Луганска, 1г291034, г. Луганск, кв-л Молодежный, 20а 

Sergey G. Krivokolysko, doctor of chemical sciences, professor

 291045, Lugansk, 50-letiya oborony Luganska qtr., 1g 

 291034, Lugansk, Molodezhny qtr., 20a 

ksg-group-lugansk@mail.ruЛуганский государственный медицинский университет им. Святителя Луки Минздрава РоссииЛНРSaint Luka Lugansk State Medical University of Minzdrav of RussiaLNRЛуганский государственный медицинский университет им. Святителя Луки Минздрава России; Луганский государственный университет им. Владимира ДаляЛНРSaint Luka Lugansk State Medical University of Minzdrav of Russia; Lugansk Vladimir Dal State UniversityLNR202506052025452124131Copyright © Суббота В.С., Бибик Е.Ю., Кривоколыско С.Г., 20252025Суббота В.С., Бибик Е.Ю., Кривоколыско С.Г.Subbota V.S., Bibik E.Y., Krivokolysko S.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://sibmed.elpub.ru/jour/article/view/2083

На протяжении последних десятилетий отмечается стойкий рост заболеваемости депрессивными расстройствами. Современные антидепрессанты в своем большинстве являются препаратами с высокой частотой возникновения побочных явлений и межлекартсвенных взаимодействий. Цель исследования – изучение тимоаналептического эффекта новых веществ ряда замещенных фурилированных азотсодержащих гетероциклических производных альфа-цианотиоацетамида в тесте индуцированной галоперидолом каталепсии. Материал и методы. Эксперименты выполнены на 110 животных, распределенных на 11 групп: контрольная, две группы сравнения (препараты сравнения – амитриптилин и флуоксетин), восемь опытных групп (соответственно восьми опытным образцам). В тесте индуцированной галоперидолом каталепсии изучена эффективность фурилированных дигидропиридин-2-тиолов с шифрами d02-20, CV-103, AZ-381, AZ-127, d02-26, CV-133, AZ-618, AZ-128, которые уже показали тимоаналептические свойства в тестах подвешивания за хвост и вынужденного плавания, а также анксиолитические свойства в тесте темно-светлой камеры. Результаты и их обсуждение. Флуоксетин эффективнее устранял каталептогенное действие типичного нейролептика галоперидола, нежели амитриптилин. Абсолютные лидеры по тимоаналептическим свойствам в условиях данной методики – соединения AZ-127 и AZ-128 (p < 0,01 относительно показателей амитриптилина и флуоксетина в каждой временной точке). Высокую активность также показал образец d02-20, превысив эффективность амитриптилина (p < 0,01 относительно показателей амитриптилина в каждой временной точке).  Заключение. Выявлена высокая антидепрессантная активность производных альфа-цианотиоацетамида AZ-127, AZ-128, d02-20d02-26.

Over the past decades, there has been a steady increase in the incidence of depressive disorders. Modern antidepressants predominantly are drugs with a high incidence of side effects and drug interactions. The aim of the study is to investigate the thymoanaleptic effect of new substances of the substituted furylated nitrogen-containing heterocyclic derivatives of alpha-cyanothioacetamide in the haloperidol-induced catalepsy test. Material and methods. The experiments were performed on 110 animals divided into 11 groups: a control group, two comparison groups (comparison drugs – amitriptyline and fluoxetine), eight experimental groups (respectively, eight experimental samples). In the haloperidolinduced catalepsy test, the effectiveness of furylated dihydropyridine-2-thiols with codes d02-20, CV-103, AZ-381, AZ-127, d02-26, CV-133, AZ-618, AZ-128, which have already shown thymoanaleptic properties in the tail suspension and forced swimming tests, as well as anxiolytic properties in the dark-light chamber test, was studied.Results and discussion. Fluoxetine was more effective in eliminating the cataleptogenic effect of the typical neuroleptic haloperidol than amitriptyline. The absolute leaders in terms of thymoanaleptic properties under this technique are AZ-127 and AZ-128 compounds (p < 0.01 relative to amitriptyline and fluoxetine at each time point). Sample d02-20 also showed high activity, exceeding the efficacy of amitriptyline (p < 0.01 relative to amitriptyline at each time point), (the overall effectiveness is 47.64 % and 67.51 % higher than fluoxetine, respectively). Conclusions. High antidepressant activity of alpha-cyanothioacetamide derivatives AZ-127, AZ-128, d02-20d02-26 was revealed.

антидепрессанттимоаналептические свойстваальфа-цианотиоацетамиддигидропиридин-2-тиолгалоперидолкаталепсиядоклиническое исследованиеantidepressantthymoanaleptic propertiesalpha-cyanothioacetamidedihydropyridine-2-thiolhaloperidolcatalepsypreclinical studyРабота выполнена при финансовой поддержке НИР в рамках государственного задания Минобрнауки России по теме: «Новые гетероциклические производные метиленактивных нитрилов, тиоамидов и селенамидов: синтез, свойства и биологическая активность» (шифр «FREE-2023-0002») и Минздрава России по теме «Поиск новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств среди ранее неизвестных гетероциклических производных цианотиоацетамида отечественного производства» (шифр «ZUNP-2024-0002»).The work was carried out with the financial support of research work within the framework of the state assignment of the Ministry of Education and Science of the Russian Federation on the topic: “New heterocyclic derivatives of methylenactive nitriles, thioamides and selenamides: synthesis, properties and biological activity” (code “FREE-2023-0002”), and also with the financial support of research work within the framework of the state assignment of the Ministry of Health of the Russian Federation on the topic “Search for new highly effective and safe medicines among previously unknown heterocyclic cyanothioacetamide derivatives of domestic production” (code “ZUNP-2024- 0002”).ReferencesСуббота В.С., Бибик Е.Ю. Потенциальные биомишени для создания новых антидепрессантных средств. Морфологический альманах имени В.Г. Ковешникова. 2022;20(2):127–132.Subbota V.S., Bibik E.Yu. Potential biological targets for the creation of new antidepressant drugs. Morfologicheskiy al’manakh imeni V.G. Koveshnikova = Morphological almanac named after V.G. Koveshnikov. 2022;20(2):127–132. [In Russian].Вазагаева Т.И., Ахапкин Р.В., Александровский Ю.А. Роль мозгового нейротрофического фактора в возникновении эффектов антидепрессантов при терапии депрессии. Вестн. РАМН. 2019;74(1):20–28. doi: 10.15690/vramn1107Vazagaeva T.I., Akhapkin R.V., Alexandrovsky Yu.A. The role of brain-derived neurotrophic factor in mediating the action of antidepressants in the treatment of depression. Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk = Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2019;74(1):20–28. [In Russian]. doi: 10.15690/vramn1107Мифтахова А.Ф., Никитина И.Л., Габидуллин Р.А. Изучение механизма антидепрессивного действия нового производного 1-(тиетанил-3) имидазолов в тестах нейрофармакологического взаимодействия. Мед. вестн. Башкортостана. 2021;16(1):52–57.Miftakhova A.F., Nikitina I.L., Gabidullin R.A. Study of anti-depressive action mechanism of a new derivative of 1- (thietanyl-3) imidazoles in tests of neuropharmacological interaction. Meditsinskiy vestnik Bashkortostana = Medical Herald of Bashkrtostan. 2021;16(1):52–57. [In Russian].Бочев А.В. Экспериментальное доклиническое исследование анальгетической активности 3-циано-1,4-дигидропиридинов, производных цианотиоацетамида, в тесте тепловой иммерсии хвоста при погружении в горячую воду. Дальневост. мед. ж. 2024;(2):45–49. doi: 10.35177/1994-5191-2024-2-8Bochev A.V. Experimental preclinical study of analgesic activity of 3-cyano-1,4-dihydropyridines, cyanothioacetamide derivatives, in tail heat immersion test submerged in hot water. Dal’nevostochnyy meditsinskiy zhurnal = Far East Medical Journal. 2024;(2):45–49. [In Russian]. doi: 10.35177/1994-5191-2024-2-8Бибик Е.Ю., Некраса И.А., Деменко А.В., Фролов К.А., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Старцева А.С. Особенности влияния отдельных производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина на эффекты леводопы в тесте подвешивания за хвост. Кубан. науч. мед. вестн. 2020;27(3):65–77. doi: 10.25207/1608-6228-2020-27-3-65-77Bibik E.Yu., Nekrasa I.A., Demenko A.V., Frolov K.A., Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Startseva A.S. Peculiarities of the effect of individual tetrahydropyrido[2,1-b][1,3,5]thiadiazine derivatives on the effects of levodopa in the tail suspension test. Kubanskiy nauchnyy meditsinskiy vestnik = Kuban Scientific Medical Bulletin. 2020;27(3):65–77. [In Russian]. doi: 10.25207/1608-6228-2020-27-3-65-77Бибик Е.Ю., Ярошевская О.Г., Девдера А.В., Деменко А.В., Захаров В.В., Фролов К.А., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. Поиск средств с противовоспалительной активностью среди производных тетрагидропиридо[2,1- b ][1,3,5]тиадиазина. Хим.-фармац. ж. 2017;51(8):16–19. doi: 10.1007/s11094-017-1669-1Bibik E.Yu., Yaroshevskaya O.G., Devdera A.V., Demenko A.V., Zakharov V.V., Frolov K.A., Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. Search for anti-inflammatory agents in the tetrahydropyrido[2,1-b ][1,3,5]-thiadiazine series. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal = Pharmaceutical Chemistry Journal. 2017;51(8):16–19. [In Russian]. doi: 10.1007/s11094-017-1669-1Bibik E.Yu., Saphonova A.A., Yeryomin A.V., Frolov K.A., Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. Study of analeptic activity of tetrahydropyrido [2,1-b] [1,3,5] tiadiazine derivatives. Research Results in Pharmacology. 2017;3(4):20–25. doi: 10.18413/2313-8971-2017-34-20-25Bibik E.Yu., Saphonova A.A., Yeryomin A.V., Frolov K.A., Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. Study of analeptic activity of tetrahydropyrido [2,1-b] [1,3,5] tiadiazine derivatives. Research Results in Pharmacology. 2017;3(4):20–25. doi: 10.18413/2313-8971-2017-34-20-25Бибик Е.Ю., Некраса И.А., Деменко А.В., Фролов К.А., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. Изучение адаптагенной активности производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина. Бюл. сиб. мед. 2019;18(3):21–28. doi: 10.20538/1682-0363-2019-3-21-28Bibik E.Yu., Nekrasa I.A., Demenko A.V., Frolov K.A., Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. Studying the adaptogenic activity of a series of tetrahydropyrido[2,1-b] [1,3,5] thiadiazine derivatives. Byulleten’ sibirskoy meditsiny = Bulletin of Siberian Medicine. 2019;18(3):21–28. [In Russian]. doi: 10.20538/1682-0363-2019-3-21-28Rice W.G., Turpin J.A., Schaeffer C.A., Graham L., Clanton D., Buckheit R.W., Zaharevitz D., Summers M.F., Wallqvist A., Covell D.G. Evaluation of selected chemotypes in coupled cellular and molecular target-based screens identifies novel hiv-1 zinc finger inhibitors. J. Med. Chem. 1996;39(19):3606–3616. doi: 10.1021/jm960375oRice W.G., Turpin J.A., Schaeffer C.A., Graham L., Clanton D., Buckheit R.W., Zaharevitz D., Summers M.F., Wallqvist A., Covell D.G. Evaluation of selected chemotypes in coupled cellular and molecular target-based screens identifies novel hiv-1 zinc finger inhibitors. J. Med. Chem. 1996;39(19):3606–3616. doi: 10.1021/jm960375oNorman D.D., Ibezim A., Scott W.E., White S., Parrill A.L., Baker D.L. Autotaxin inhibition: Development and application of computational tools to identify site-selective lead compounds. Bioorg. Med. Chem. 2013;21(17):5548–5560. doi: 10.1016/j.bmc.2013.05.061Norman D.D., Ibezim A., Scott W.E., White S., Parrill A.L., Baker D.L. Autotaxin inhibition: Development and application of computational tools to identify site-selective lead compounds. Bioorg. Med. Chem. 2013;21(17):5548–5560. doi: 10.1016/j.bmc.2013.05.061Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К, 2012. 944 с.Guidelines for conducting preclinical studies of medicines. Moscow: Grif and K, 2012. 944 p. [In Russian].Суббота В.С. Исследование анксиолитического действия новых дигидропиридин-2-тиолов производных цианотиоацетамида в классическом фармакологическом тесте «темно-светлая камера». Современные достижения химико-биологических наук в профилактической и клинической медицине: сб. тр. конф., Санкт-Петербург, 7–8 декабря 2023 г. СПб.: Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, 2023. C. 143–149.Subbota V.S. Investigation of the anxiolytic effect of new dihydropyridine-2-thiols of cyanothioacetamide derivatives in the classical pharmacological test “dark-light chamber”. Modern achievements of chemical and biological sciences in preventive and clinical medicine: proc. conf., Saint-Petersburg, December 7–8, 2023. Saint-Petersburg: I.I. Mechnikov Northwestern State Medical University, 2023. 143–149. [In Russian].Некраса И.А. Оценка антидепрессантного, адаптогенного и аналептического эффекта отдельных производных тетрагидропиридо[2,1-b] [1,3,5]тиадиазина: обзор результатов собственных исследований. Междунар. научно-исслед. ж. 2023; (8):88. doi: 10.23670/IRJ.2023.134.133Nekrasa I.A. An evaluation of antidepressant, adaptogenic and analeptic effects of selected tetrahydropyrido[2,1-b][1,3,5]thiadiazine derivatives: a review of the results of the own studies. Mezhdunarodnyy nauchno-issledovatel’skiy zhurnal = International Research Journal. 2023;(8):88. [In Russian]. doi: 10.23670/IRJ.2023.134.133Гарибова Т.Л., Крайнева В.А., Воронина Т.А. Поведенческие экспериментальные модели депрессии. Фармакокинет. и фармакодинам. 2017;3:14–19.Garibova T.L., Kraineva V.A., Voronina T.A. Animal models of depression. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2017;3:14–19. [In Russian].Борозденко Д.А., Хованова С.С., Киселева Н.М., Негребецкий В.В. Моделирование депрессии. Рос. мед. ж. 2019;25(3):176–180. doi: 10.18821/0869-2106-2019-25-3-176-180Borozdenko D.A., Khovanova S.S., Kiseleva N.M., Negrebetsky V.V. Modeling depression. Rossiyskiy meditsinskiy zhurnal = Medical Journal of the Russian Federation. 2019;25(3):176–180. [In Russian]. doi: 10.18821/0869-2106-2019-25-3-176-180Вальдман Е.А., Крайнева В.А., Котельникова С.О., Садовский М.С. Модель «выученной беспомощности» у крыс: возможности и ограничения при оценке депрессивно-подобного состояния и эффектов антидепрессантов. Биомедицина. 2021;17(2):22–34. doi: 10.33647/2074-5982-17-2-22-34Waldman E.A., Kraineva V.A., Kotelnikova S.O., Sadovsky M.S. The “learned helplessness” model in rats: possibilities and limitations in assessing a depressive-like state and effects of antidepressants. Biomeditsina = Biomedicine. 2021;17(2):22–34. [In Russian]. doi: 10.33647/2074-5982-17-2-22-34Бочева А.А., Бибик Е.Ю., Кривоколыско С.Г. Исследование болеутоляющей активности новых частично гидрированных пиридинов, производных α-цианотиоацетамида в фармакологическом тесте тепловой иммерсии хвоста на белых крысах. Науч.- мед. вестн. Центр. Черноземья. 2023;24(3):37–43. doi: 10.18499/1990-472X-2023-24-3-37-43Bocheva A.A., Bibik E.Yu., Krivokolysko S.G. Study of the analgesic activity of new partially hydrogenated pyridines, α-cyanothioacetamide derivatives in the pharmacological tail heat immersion test on white rats. Nauchno-meditsinskiy vestnik Tsentral’nogo Chernozem’ya = Scientific and Medical Bulletin of the Central Black Earth Region. 2023; 24(3):37–43. [In Russian]. doi: 10.18499/1990-472X-2023-24-3-37-43

The authors declare that there are no conflicts of interest present.