sibmedСибирский научный медицинский журналСибирский научный медицинский журнал2410-25122410-2520ИЦиГ СО РАН10.18699/SSMJ20250116sibmed-1964Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНАCLINICAL MEDICINEУробиота и инфекции мочевыводящих путей при циррозе печениUrobiota and urinary tract infections in liver cirrhosishttps://orcid.org/0000-0003-1051-0787МалаеваЕ. Г.MalaevaE. G.

Екатерина Геннадьевна Малаева, к. м. н.

246050; ул. Ланге, 5; Гомель

Ekaterina G. Malaeva, candidate of medical sciences

246050; Lange st., 5; Gomel

dr-malaeva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0483-7329СтомаИ. О.StomaI. O.

Игорь Олегович Стома, д. м. н., проф.

246050; ул. Ланге, 5; Гомель

Igor O. Stoma, doctor of medical sciences, professor

246050; Lange st., 5; Gomel

rector@gsmu.byhttps://orcid.org/0000-0002-9435-6109ВоропаевЕ. В.VoropaevE. V.

Евгений Викторович Воропаев, к. м. н.

246050; ул. Ланге, 5; Гомель

Evgeny V. Voropaev, candidate of medical sciences

246050; Lange st., 5; Gomel

voropaev.evgenii@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1931-4224ОсипкинаО. В.OsipkinaO. V.

Ольга Викторовна Осипкина

246050; ул. Ланге, 5; Гомель

Olga V. Osipkina

246050; Lange st., 5; Gomel

olga.osipkina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9148-487XКовалевА. А.KovalevA. A.

Алексей Алексеевич Ковалев

246050; ул. Ланге, 5; Гомель

Alexey A. Kovalev

246050; Lange st., 5; Gomel

kovalev.data.analysis.gsmu@yandex.byГомельский государственный медицинский университетБеларусьGomel State Medical UniversityBelarus202527022025451148157Copyright © Малаева Е.Г., Стома И.О., Воропаев Е.В., Осипкина О.В., Ковалев А.А., 20252025Малаева Е.Г., Стома И.О., Воропаев Е.В., Осипкина О.В., Ковалев А.А.Malaeva E.G., Stoma I.O., Voropaev E.V., Osipkina O.V., Kovalev A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://sibmed.elpub.ru/jour/article/view/1964

   Уробиом активно изучается, совершенствуется диагностика и проводится поиск новых маркеров воспалительных заболеваний мочевых путей, несмотря на то что большинство микроорганизмов не идентифицированы, и их функции остаются не до конца изученными.

   Цель исследования заключалась в изучении композиционного состава микробиоты мочевыводящих путей (уробиоты) у пациентов с циррозом печени в зависимости от наличия инфекции мочевыводящих путей.

   Материал и методы

   Материал и методы. Проведено проспективное когортное одноцентровое исследование 48 пациентов с циррозом печени (мужчин – 30, женщин – 18), которым в дополнение к стандартным исследованиям выполнено метагеномное секвенирование мочи и кала. Средний возраст обследованных составил 50,5 года, с отсутствием и наличием инфекций мочевых путей было 16 и 32 пациента соответственно. Высокопроизводительное секвенирование проводилось с помощью генетического анализатора MiSeq (Illumina, США) с использованием протокола, основанного на анализе вариабельных регионов гена 16s рРНК. Данные анализировали с использованием алгоритма Kraken2. Уровень значимости α принят равным 0,05. Исследование зарегистрировано в Clinicaltrials.gov (NCT05335213).

   Результаты и их обсуждение. Доминирующими филотипами уробиоты у пациентов с циррозом печени являются Proteobacteria, Firmicutes, Actinobacteria, Bacteroidetes, среди которых преобладают Proteobacteria (более 50 %). Бета-разнообразие микробиоты мочевых путей имеет значимые различия у пациентов с отсутствием и наличием инфекций мочевыводящих путей (р = 0,001). При инфекции мочевыводящих путей увеличивается плотность в моче таких таксонов, как Gammaproteobacteria, в том числе Escherichia, Klebsiella, Acinetobacter, Enterobacter, а также Bacilli, Synergistia, Deltaproteobacteria, Epsilonproteobacteria, Acidithiobacillia, и снижается плотность Prevotella, Clostridioides, Brevundimonas, Delftia, Stenotrophomonas, Streptococcus (р < 0,05).

   Заключение

   Заключение. Микробиологическая идентификация, основанная на методе метагеномного секвенирования, позволила определить в моче пациентов с циррозом печени более 1000 видов микроорганизмов, в том числе некультивируемых, и характерный бактериальный паттерн инфекции мочевыводящих путей, что расширяет представления о патогенезе и возможностях диагностики инфекций мочевых путей и создает предпосылки для обоснования направлений модуляции микробиоты и персонализации лечения пациентов.

   The urobiome is being actively studied, diagnostics are being improved and new markers of inflammatory diseases of the urinary tract are being searched for, despite the fact that most microorganisms are unidentified and their functions remain not fully understood.

   The aim of the study was to study the composition of the urinary tract microbiota (urobiota) in patients with liver cirrhosis, depending on the presence of urinary tract infection.

   Material and methods

   Material and methods. A prospective cohort single-center study was conducted on 48 patients with liver cirrhosis (30 men, 18 women), who, in addition to standard studies, underwent metagenomic sequencing of urine and feces. The average age of the examined patients was 50.5 years, there were 16 and 32 patients with and without urinary tract infection, respectively. High-performance sequencing was performed using the MiSeq genetic analyzer (Illumina, USA) using a protocol based on the analysis of variable regions of the 16s rRNA gene. Data analysis was performed using the Kraken2 algorithm. The significance level of α is assumed to be 0.05. The study is registered in Clinicaltrials.gov (NCT05335213).

   The results and their discussion. The dominant phylotypes of the urobiota in patients with liver cirrhosis are Proteobacteria, Firmicutes, Actinobacteria, Bacteroidetes, among which Proteobacteria predominate (more than 50 %). The beta diversity of the urinary tract microbiota has significant differences in patients without or with urinary tract infection (p = 0.001). Urinary tract infection increases the density of such taxa in urine as Gammaproteobacteria, including Escherichia, Klebsiella, Acinetobacter, Enterobacter, as well as Bacilli, Synergistia, Deltaproteobacteria, Epsilonproteobacteria, Acidithiobacillia and decreases the density of Prevotella, Clostridioides, Brevundimonas, Delftia, Stenotrophomonas, Streptococcus (p < 0.05).

   Conclusions

   Conclusions. Microbiological identification based on the method of metagenomic sequencing made it possible to identify more than 1,000 types of microorganisms in the urine of patients with liver cirrhosis, including uncultivated ones, and a characteristic bacterial pattern of urinary tract infection, which expands the understanding of the pathogenesis and diagnostic possibilities of urinary tract infections and creates prerequisites for substantiating the directions of microbiota modulation and personalization of patient treatment.

уробиотаметагеномное секвенированиеинфекции мочевыводящих путейцирроз печениurobiotametagenomic sequencingurinary tract infectionsliver cirrhosisИсследование выполнено в рамках проекта «Изучить особенности микробиоты различных биотопов организма человека в норме и при патологических состояниях, оценить ее значение в развитии связанных с ними заболеваний» государственной программы научных исследований «Трансляционная медицина», подпрограмма 4.2 «Фундаментальные аспекты медицинской науки» (№ госрегистрации 20220463 от 07. 04. 2022)The study was conducted within the framework of the project «To study the features of the microbiota of various biotopes of the human body in normal and pathological conditions, to assess its importance in the development of related diseases» the state program of scientific research «Translational Medicine», subprogram 4.2 «Fundamental aspects of medical science» (No. state registration 20220463 dated 04/07/2022)ReferencesAlmas S., Carpenter R.E., Rowan C., Tamrakar V.K., Bishop J., Sharma R. Advantage of precision metagenomics for urinary tract infection diagnostics. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2023;13:1221289. doi: 10.3389/fcimb.2023.1221289Almas S., Carpenter R.E., Rowan C., Tamrakar V.K., Bishop J., Sharma R. Advantage of precision metagenomics for urinary tract infection diagnostics. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2023;13:1221289. doi: 10.3389/fcimb.2023.1221289Kim D.S., Lee J.W. Urinary tract infection and microbiome. Diagnostics (Basel). 2023;13(11):1921. doi: 10.3390/diagnostics13111921Kim D.S., Lee J.W. Urinary tract infection and microbiome. Diagnostics (Basel). 2023;13(11):1921. doi: 10.3390/diagnostics13111921Gupta K. Urinary tract infection challenges: beyond the basics. Infect. Dis. Clin. North Am. 2024;38(2):229–394. doi: 10.1016/S0891-5520(24)00017-5Gupta K. Urinary tract infection challenges: beyond the basics. Infect. Dis. Clin. North Am. 2024;38(2):229–394. doi: 10.1016/S0891-5520(24)00017-5Zheng H., Wang C., Yu X., Zheng W., An Y., Zhang J., Zhang Y., Wang G., Qi M., Lin H., Wang F. The role of metabolomics and microbiology in urinary tract infection. Int. J. Mol. Sci. 2024;25(6):3134. doi: 10.3390/ijms25063134Zheng H., Wang C., Yu X., Zheng W., An Y., Zhang J., Zhang Y., Wang G., Qi M., Lin H., Wang F. The role of metabolomics and microbiology in urinary tract infection. Int. J. Mol. Sci. 2024;25(6):3134. doi: 10.3390/ijms25063134Pierre J.F., Akbilgic O., Smallwood H., Cao X., Fitzpatrick E.A., Pena S., Furmanek S.P., Ramirez J.A., Jonsson C.B. Discovery and predictive modeling of urine microbiome, metabolite and cytokine biomarkers in hospitalized patients with community acquired pneumonia. Sci. Rep. 2020;10(1):13418. doi: 10.1038/s41598-020-70461-9Pierre J.F., Akbilgic O., Smallwood H., Cao X., Fitzpatrick E.A., Pena S., Furmanek S.P., Ramirez J.A., Jonsson C.B. Discovery and predictive modeling of urine microbiome, metabolite and cytokine biomarkers in hospitalized patients with community acquired pneumonia. Sci. Rep. 2020;10(1):13418. doi: 10.1038/s41598-020-70461-9Малаева Е.Г. Инфекции мочевыводящих путей и микробиота. Пробл. здоровья и экол. 2021;18(3):5–14. doi: 10.51523/2708-6011.2021-18-3-1Malaeva E.G. Urinary tract infections and microbiota. Problemy zdorov’ya i ekologii = Health and Environment Issues. 2021;18(3):5–14. [In Russian]. doi: 10.51523/2708-6011.2021-18-3-1Brubaker L., Wolfe A.J. The female urinary microbiota, urinary health and common urinary disorders. Ann. Transl. Med. 2017;5(2):34. doi: 10.21037/atm.2016.11.62Brubaker L., Wolfe A.J. The female urinary microbiota, urinary health and common urinary disorders. Ann. Transl. Med. 2017;5(2):34. doi: 10.21037/atm.2016.11.62Engel D.R., Wagenlehner F.M.E., Shevchuk О. Scientific advances in understanding the pathogenesis, diagnosis, and prevention of urinary tract infection in the past 10 years. Infect. Dis. Clin. North Am. 2024;38(2):229–240. doi: 10.1016/j.idc.2024.03.002Engel D.R., Wagenlehner F.M.E., Shevchuk О. Scientific advances in understanding the pathogenesis, diagnosis, and prevention of urinary tract infection in the past 10 years. Infect. Dis. Clin. North Am. 2024;38(2):229–240. doi: 10.1016/j.idc.2024.03.002Ceprnja M., Oros D., Melvan E., Svetlicic E., Skrlin J., Barisic K., Starcevic L., Zucko J., Starcevic A. Modeling of urinary microbiota associated with cystitis. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021;11:643638. doi: 10.3389/fcimb.2021.643638Ceprnja M., Oros D., Melvan E., Svetlicic E., Skrlin J., Barisic K., Starcevic L., Zucko J., Starcevic A. Modeling of urinary microbiota associated with cystitis. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021;11:643638. doi: 10.3389/fcimb.2021.643638Magruder M., Sholi A.N., Gong C., Zhang L., Edusei E., Huang J., Albakry S., Satlin M.J., Westblade L.F., Crawford C., … Lee J.R. Gut uropathogen abundance is a risk factor for development of bacteriuria and urinary tract infection. Nat. Commun. 2019;10(1):5521. doi: 10.1038/s41467-019-13467-wMagruder M., Sholi A.N., Gong C., Zhang L., Edusei E., Huang J., Albakry S., Satlin M.J., Westblade L.F., Crawford C., … Lee J.R. Gut uropathogen abundance is a risk factor for development of bacteriuria and urinary tract infection. Nat. Commun. 2019;10(1):5521. doi: 10.1038/s41467-019-13467-wKeogh D., Tay W.H., Ho Y.Y., Dale J.L., Chen S., Umashankar S., Williams R.B.H., Chen S.L., Dunny G.M., Kline K.A. Enterococcal metabolite cues facilitate interspecies niche modulation and polymicrobial infection. Cell Host Microbe. 2016;20(4):493–503. doi: 10.1016/j.chom.2016.09.004Keogh D., Tay W.H., Ho Y.Y., Dale J.L., Chen S., Umashankar S., Williams R.B.H., Chen S.L., Dunny G.M., Kline K.A. Enterococcal metabolite cues facilitate interspecies niche modulation and polymicrobial infection. Cell Host Microbe. 2016;20(4):493–503. doi: 10.1016/j.chom.2016.09.004Perez-Carrasco V., Soriano-Lerma A., Soriano M., Gutiérrez-Fernández J., Garcia-Salcedo J.A. Urinary microbiome: yin and yang of the urinary tract. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021;11:617002. doi: 10.3389/fcimb.2021.617002Perez-Carrasco V., Soriano-Lerma A., Soriano M., Gutiérrez-Fernández J., Garcia-Salcedo J.A. Urinary microbiome: yin and yang of the urinary tract. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021;11:617002. doi: 10.3389/fcimb.2021.617002Grine G., Lotte R., Chirio D., Chevalier A., Raoult D., Drancourt M., Ruimy R. Co-culture of Methanobrevibacter smithii with Еnterobacteria during urinary infection. EBioMedicine. 2019;43:333–337. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.04.037Grine G., Lotte R., Chirio D., Chevalier A., Raoult D., Drancourt M., Ruimy R. Co-culture of Methanobrevibacter smithii with Еnterobacteria during urinary infection. EBioMedicine. 2019;43:333–337. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.04.037Lingiah V.A., Pyrsopoulos N.T. Bacterial infections in cirrhotic patients in a tertiary care hospital. J. Clin. Transl. Hepatol. 2021;9(1):32–39. doi: 10.14218/JCTH.2020.00076Lingiah V.A., Pyrsopoulos N.T. Bacterial infections in cirrhotic patients in a tertiary care hospital. J. Clin. Transl. Hepatol. 2021;9(1):32–39. doi: 10.14218/JCTH.2020.00076Reuken P.A., Stallmach A., Bruns T. Mortality after urinary tract infections in patients with advanced cirrhosis – relevance of acute kidney injury and comorbidities. Liver Int. 2013;33(2):220–230. doi: 10.1111/liv.12029Reuken P.A., Stallmach A., Bruns T. Mortality after urinary tract infections in patients with advanced cirrhosis – relevance of acute kidney injury and comorbidities. Liver Int. 2013;33(2):220–230. doi: 10.1111/liv.12029Neugent M.L., Hulyalkar N.V., Nguyen V.H., Zimmern P.E., de Nisco N.J. Advances in understanding the human urinary microbiome and its potential role in urinary tract infection. mBio. 2020;11(2):e00218–e00220. doi: 10.1128/mBio.00218-20Neugent M.L., Hulyalkar N.V., Nguyen V.H., Zimmern P.E., de Nisco N.J. Advances in understanding the human urinary microbiome and its potential role in urinary tract infection. mBio. 2020;11(2):e00218–e00220. doi: 10.1128/mBio.00218-20Tariq R., Pardi D.S., Tosh P.K., Walker R.C., Razonable R.R., Khanna S. Fecal microbiota transplantation for recurrent Clostridium difficile infection reduces recurrent urinary tract infection frequency. Clin. Infect. Dis. 2017;65(10):1745–1747. doi: 10.1093/cid/cix618Tariq R., Pardi D.S., Tosh P.K., Walker R.C., Razonable R.R., Khanna S. Fecal microbiota transplantation for recurrent Clostridium difficile infection reduces recurrent urinary tract infection frequency. Clin. Infect. Dis. 2017;65(10):1745–1747. doi: 10.1093/cid/cix618Малаева Е.Г., Стома И.О. Возможности и перспективы модификации кишечного микробиома. Арх. внутр. мед. 2022;12(5):341–351. doi: 10.20514/2226-6704-2022-12-5-341-351Malaeva E.G., Stoma I.O. Possibilities and prospects of modification of the intestinal microbiome. Arkhiv vnutrnney meditsiny = Archive of Internal Medicine. 2022;12(5):341–351. [In Russian]. doi: 10.20514/2226-6704-2022-12-5-341-351Jirillo E., Palmirotta R., Colella M., Santacroce L. A bird’s-eye view of the pathophysiologic role of the human urobiota in health and disease: can we modulate it? Pathophysiology. 2024;31(1):52–67. doi: 10.3390/pathophysiology31010005Jirillo E., Palmirotta R., Colella M., Santacroce L. A bird’s-eye view of the pathophysiologic role of the human urobiota in health and disease: can we modulate it? Pathophysiology. 2024;31(1):52–67. doi: 10.3390/pathophysiology31010005Maslennikov R., Ivashkin V., Efremova I., Alieva A., Kashuh E., Tsvetaeva E., Poluektova E., Shirokova E., Ivashkin K. Gut dysbiosis is associated with poorer long-term prognosis in cirrhosis. World. J. Hepatol. 2021;13(5):557–570. doi: 10.4254/wjh.v13.i5.557Maslennikov R., Ivashkin V., Efremova I., Alieva A., Kashuh E., Tsvetaeva E., Poluektova E., Shirokova E., Ivashkin K. Gut dysbiosis is associated with poorer long-term prognosis in cirrhosis. World. J. Hepatol. 2021;13(5):557–570. doi: 10.4254/wjh.v13.i5.557Dubourg G., Morand A., Mekhalif F., Godefroy R., Corthier A., Yacouba A., Diakite A., Cornu F., Cresci M., Brahimi S., … Raoult D. deciphering the urinary microbiota repertoire by culturomics reveals mostly anaerobic bacteria from the gut. Front. Microbiol. 2020;11:513305. doi: 10.3389/fmicb.2020.513305Dubourg G., Morand A., Mekhalif F., Godefroy R., Corthier A., Yacouba A., Diakite A., Cornu F., Cresci M., Brahimi S., … Raoult D. deciphering the urinary microbiota repertoire by culturomics reveals mostly anaerobic bacteria from the gut. Front. Microbiol. 2020;11:513305. doi: 10.3389/fmicb.2020.513305Gaston J.R., Johnson A.O., Bair K.L., White A.N., Armbruster C.E. Polymicrobial interactions in the urinary tract: is the enemy of my enemy my friend? Infect. Immun. 2021:IAI.00652-20. doi: 10.1128/IAI.00652-20Gaston J.R., Johnson A.O., Bair K.L., White A.N., Armbruster C.E. Polymicrobial interactions in the urinary tract: is the enemy of my enemy my friend? Infect. Immun. 2021:IAI.00652-20. doi: 10.1128/IAI.00652-20Стуров Н.В., Попов С.В., Жуков В.А., Ляпунова Т.В. Коррекция дисбиоза кишечника у пациентов с инфекцией мочевых путей (обзор). Фармакология & фармакотерапия. 2022;3:24–27. doi: 10.46393/27132129_2022_3_24Sturov N.V., Popov S.V., Zhukov V.A., Lyapunova T.V. Correction of gut microbiota in urinary tract infection (a review). Farmakologiya & farmakoterapiya = Pharmacology & Pharmacotherapy. 2022;(3):24–27. [In Russian]. doi: 10.46393/27132129_2022_3_24Стуров Н.В., Попов С.В., Жуков В.А. Патогенетическая роль и возможности коррекции нарушения кишечной микробиоты при инфекции мочевых путей. Антибиотики и химиотерапия. 2021;66(7–8):100–108. doi: 10.24411/0235-2990-2021-66-7-8-100-108Sturov N.V., Popov S.V., Zhukov V.A. Pathogenetic role and possibilities for correction of gut microbiota disorders in urinary tract infections. Antibiotiki i khimioterapiya = Antibiotics and Chemotherapy. 2021;66(7–8):100–108. [In Russian]. doi: 10.24411/0235-2990-2021-66-7-8-100-108

The authors declare that there are no conflicts of interest present.