sibmedСибирский научный медицинский журналСибирский научный медицинский журнал2410-25122410-2520ИЦиГ СО РАН10.18699/SSMJ20240515sibmed-1714Research ArticleМЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИBIOMEDICINEВзаимодействие фактора некроза опухоли-альфа и интерферона-гамма с фагоцитарными клетками бронхов у больных неаллергической бронхиальной астмойInteraction of tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma with bronchial phagocytic cells in non-allergic bronchial asthma patientshttps://orcid.org/0000-0001-5846-3276ПироговА. Б.PirogovA. B.

Пирогов Алексей Борисович, к.м.н

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

Aleksey B. Pirogov, candidate of medical sciences

675000, Blagoveshchensk, Kalinina st., 22

dncfpd@dncfpd.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2847-7380ПриходькоА. Г.PrihodkoA. G.

Приходько Анна Григорьевна, д.м.н.

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

Anna G. Prihodko, doctor of medical sciences

675000, Blagoveshchensk, Kalinina st., 22

prih-anya@ya.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6350-7392ПироговаН. А.PirogovaN. A.

Пирогова Наталья Алексеевна, к.м.н.

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

Natalia A. Pirogova, candidate of medical sciences

675000, Blagoveshchensk, Kalinina st., 22

natalia.piroghova@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9411-7474ПерельманЮ. М.PerelmanJu. M.

Перельман Юлий Михайлович, д.м.н., чл.-корр. РАН

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

Juliy M. Perelman, doctor of medical sciences, corresponding member of RAS

675000, Blagoveshchensk, Kalinina st., 22

jperelman@mail.ruДальневосточный научный центр физиологии и патологии дыханияРоссияFar Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of RespirationRussian Federation202430102024445129137Copyright © Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Пирогова Н.А., Перельман Ю.М., 20242024Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Пирогова Н.А., Перельман Ю.М.Pirogov A.B., Prihodko A.G., Pirogova N.A., Perelman J.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://sibmed.elpub.ru/jour/article/view/1714

Вклад иммунорегуляторных цитокинов в формирование холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных бронхиальной астмой (БА) важен для понимания подходов к терапии. Цель исследования – изучить взаимодействие фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α) и интерферона-гамма (IFN-γ) с фагоцитами бронхов у больных неаллергической БА в зависимости от реакции дыхательных путей на холодный воздух. Материал и методы. У 41 больного БА выполняли стандартный мониторинг клинических симптомов заболевания с оценкой уровня контроля над БА по вопроснику Asthma Control Test (АСТ), базовую спирометрию, сбор индуцируемой и спонтанно продуцируемой мокроты, а также конденсата выдыхаемого воздуха (КВВ), проведение бронхопровокационной пробы изокапнической гипервентиляции холодным (–20 ºС) воздухом (ИГХВ), анализировали содержание TNF-α, IFN-γ в КВВ и клеточный состав мокроты. Результаты. У 15 больных выявлена холодовая гиперреактивность дыхательных путей (группа 1), у 26 человек (группа 2) реакция бронхов на ИГХВ отсутствовала. По уровню контроля над астмой (17,1 ± 0,89 и 18,7 ± 0,63 баллов АСТ; р > 0,05) и показателям вентиляционной функции легких (ОФВ1 91,2 ± 4,07 и 98,8 ± 2,61 % соответственно; р > 0,05) не было межгрупповых различий. В ответ на ИГХВ в мокроте больных группы 1 значимо увеличивалось количество нейтрофилов, снижалось число макрофагов, структурно целостных эпителиальных клеток, пропорционально чему в КВВ достоверно увеличивался уровень IFN-γ, содержание TNF-α не изменялось. Заключение. Реакция на ИГХВ у больных неаллергической БА с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей характеризуется повышением в конденсате выдыхаемого воздуха уровня IFN-γ при отсутствии достоверных изменений содержания TNF-α. Увеличение доли нейтрофилов в мокроте под влиянием холодового стимула сопровождается уменьшением количества макрофагов и структурно целостных эпителиальных клеток в результате воспалительного повреждения, деструкции и цитолиза.

The contribution of immunoregulatory cytokines to the formation of cold airway hyperresponsiveness in asthma patients is important for understanding approaches to therapy. Aim of the study was to investigate the interaction of tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) and interferon-gamma (IFN-γ) with bronchial phagocytes in non-allergic asthma patients depending on the airway response to cold air. Material and methods. In 41 patients with asthma, standard monitoring of clinical symptoms of the disease was performed with assessment of the level of asthma control using the Asthma Control Test (ACT) questionnaire, basic spirometry, collection of induced and spontaneously produced sputum, as well as exhaled breath condensate (EBC), and a bronchoprovocation test of isocapnic hyperventilation with cold (–20 ºС) air (IHCA), the content of TNF-α, IFN-γ in EBC and cellular composition of sputum. Results. Cold airway hyperresponsiveness was revealed in 15 patients (group 1), and in 26 patients (group 2) bronchial reaction to IHCA was absent. There were no intergroup differences in the level of asthma control (17.1 ± 0.89 and 18.7 ± 0.63 ACT points, respectively; p > 0.05) and indices of lung function (FEV1 91.2 ± 4.07 and 98.8 ± 2.61 %, respectively; p > 0.05). In response to IHCA in sputum of group 1 patients, the number of neutrophils significantly increased, the number of macrophages, structurally integral epithelial cells decreased, proportionally to this, the level of IFN-γ increased significantly in EBC, TNF-α content did not change. Conclusions. The response to isocapnic hyperventilation with cold air in non-allergic asthma patients with cold airway hyperresponsiveness is characterized by an increase in the level of IFN-γ in the exhaled breath condensate with no significant changes in the content of TNF-α. The increase in the proportion of neutrophils in sputum under the influence of cold stimulus is accompanied by a decrease in the number of macrophages and structurally integral epithelial cells because of inflammatory damage, destruction and cytolysis.

бронхиальная астма неаллергического фенотипахолодовая гиперреактивность дыхательных путейфактор некроза опухоли-альфаинтерферон-гаммаМ1-макрофагинейтрофилы бронховТh1-иммунный ответasthma of non-allergic phenotypecold airway hyperresponsivenesstumor necrosis factor-alphainterferon-gammaM1 macrophagesbronchial neutrophilsTh1 immune responseReferencesHu X., Ivashkiv L.B. Cross-regulation of signaling pathways by interferon-γ: Implications for immune responses and autoimmune diseases. Immunity. 2009;31(4):539–550. doi: 10.1016/j.immuni.2009.09.002Hu X., Ivashkiv L.B. Cross-regulation of signaling pathways by interferon-γ: Implications for immune responses and autoimmune diseases. Immunity. 2009;31(4):539–550. doi: 10.1016/j.immuni.2009.09.002Ярилин Д.А. Роль фактора некроза опухолей в регуляции воспалительного ответа моноцитов и макрофагов. Иммунология. 2014;35(4):195–201.Yarilin D.A. The role of tumor necrosis factor in the regulation of the inflammatory response of monocytes and macrophages. Immunologiya = Immunology. 2014;35(4):195–201. [In Russian].Locati M., Curtale G., Mantovani A. Diversity, mechanisms, and significance of macrophage plasticity. Annu. Rev. Pathol. 2020;15:123–147. doi: 10.1146/annurev-pathmechdis-012418-012718Locati M., Curtale G., Mantovani A. Diversity, mechanisms, and significance of macrophage plasticity. Annu. Rev. Pathol. 2020;15:123–147. doi: 10.1146/annurev-pathmechdis-012418-012718Никонова А.А., Хаитов М.Р., Хаитов Р.М. Характеристика и роль различных популяций макрофагов в патогенезе острых и хронических заболеваний легких. Мед. иммунол. 2017;19(6):657– 672. doi: 10.15789/1563-0625-2017-6-657-672Nikonova A.A., Khaitov M.R., Khaitov R.M. Characteristics and role of macrophages in pathogenesis of acute and chronic lung diseases. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology. 2017;19(6):657–672. [In Russian]. doi: 10.15789/1563-0625-2017-6-657-672Федоров А.А., Ермак Н.А., Геращенко Т.С., Топольницкий Е.Б., Шефер Н.А., Родионов Е.О., Стахеева М.Н. Поляризация макрофагов: механизмы, маркеры и факторы индукции. Сиб. онкол. ж. 2022;21(4):124–136. doi: 10.21294/1814-4861-2022-21-4-124-136Fedorov A.A., Ermak N.A., Gerashchenko T.S., Topolnitsky E.B., Shefer N.A., Rodionov E.O., Stakheeva M.N. Polarization of macrophages: mechanisms, markers and factors of induction. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal = Siberian Journal of Oncology. 2022;21(4):124–136. [In Russian]. doi: 10.21294/1814-4861-2022-21-4-124-136Li M., Wang M., Wen Y., Zhang H., Zhao G.N., Gao Q. Signaling pathways in macrophages: molecular mechanisms and therapeutic targets. Med. Comm. 2023;4(5):e349. doi: 10.1002/mco2.349Li M., Wang M., Wen Y., Zhang H., Zhao G.N., Gao Q. Signaling pathways in macrophages: molecular mechanisms and therapeutic targets. Med. Comm. 2023;4(5):e349. doi: 10.1002/mco2.349Pelaia G., Vatrella A., Busceti M.T., Gallelli L., Calabrese C., Terracciano R., Maselli R. Cellular mechanisms underlying eosinophilic and neutrophilic airway inflammation in asthma. Mediators Inflamm. 2015;2015:879783. doi: 10.1155/2015/879783Pelaia G., Vatrella A., Busceti M.T., Gallelli L., Calabrese C., Terracciano R., Maselli R. Cellular mechanisms underlying eosinophilic and neutrophilic airway inflammation in asthma. Mediators Inflamm. 2015;2015:879783. doi: 10.1155/2015/879783Yamasaki A., Okazaki R., Harada T. Neutrophils and asthma. Diagnostics (Basel). 2022;12(5):1175. doi: 10.3390/diagnostics12051175Yamasaki A., Okazaki R., Harada T. Neutrophils and asthma. Diagnostics (Basel). 2022;12(5):1175. doi: 10.3390/diagnostics12051175Marshall C.L., Hasani K., Mookherjee N. Immunobiology of steroid-unresponsive severe asthma. Front. Allergy. 2021;2:718267. doi: 10.3389/fal-gy.2021.718267Marshall C.L., Hasani K., Mookherjee N. Immunobiology of steroid-unresponsive severe asthma. Front. Allergy. 2021;2:718267. doi: 10.3389/fal-gy.2021.718267Kuruvilla M.E., Lee F.E., Lee G.B. Understanding asthma phenotypes, endotypes, and mechanisms of disease. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2019;56(2):219– 233. doi: 10.1007/s12016-018-8712-1Kuruvilla M.E., Lee F.E., Lee G.B. Understanding asthma phenotypes, endotypes, and mechanisms of disease. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2019;56(2):219– 233. doi: 10.1007/s12016-018-8712-1Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Пирогова Н.А., Перельман Ю.М. Клинические и патогенетические аспекты нейтрофильного воспаления бронхов у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей (обзор литературы). Бюл. сиб. мед. 2023;22(1):143–152. doi: 10.20538/1682-0363-2023-1-143-152Pirogov A.B., Prikhodko A.G., Pirogova N.A., Perelman J.M. Clinical and pathogenetic aspects of neutrophilic bronchial inflammation in asthma patients with cold-induced airway hyperresponsiveness (literature review). Byulleten’ sibirskoy meditsiny = Bulletin of Siberian Medicine. 2023;22(1):143–152. [In Russian]. doi: 10.20538/1682-0363-2023-1-143-152Jiang Z., Zhu L. Update on the role of alternatively activated macrophages in asthma. J. Asthma Allergy. 2016;9:101–107. doi: 10.2147/jaa.s104508Jiang Z., Zhu L. Update on the role of alternatively activated macrophages in asthma. J. Asthma Allergy. 2016;9:101–107. doi: 10.2147/jaa.s104508Arora S., Deva K., Agarwalb B., Dasc P., Ali Syed M. Macrophages: Their role, activation and polarization in pulmonary diseases. Immunobiology. 2018;223(4-5):383–396. doi: 10.1016/j.im-bio.2017.11.001Arora S., Deva K., Agarwalb B., Dasc P., Ali Syed M. Macrophages: Their role, activation and polarization in pulmonary diseases. Immunobiology. 2018;223(4-5):383–396. doi: 10.1016/j.im-bio.2017.11.001Воронина Е.В., Лобанова Н.В., Яхин И.Р., Романова Н.А., Серегин Ю.А. Роль фактора некроза опухолей-альфа в иммунопатогенезе заболеваний различной этиологии и его значимость в развитии антицитокиновой терапии моноклональными антителами. Мед. иммунол. 2018;20(6):797–806. doi: 10.15789/1563-0625-2018-6-797-806Voronina E.V., Lobanova N.V., Yakhin I.R., Romanova N.A., Seregin Yu.A. Role of tumor necrosis factor alpha in immune pathogenesis of different diseases and its significance for evolving anticytokine therapy with monoclonal antibodies. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology. 2018;20(6):797–806. [In Russian]. doi: 10.15789/1563-0625-2018-6-797-806Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (2023 update). Available at: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2023/07/GINA-2023-Full-report-23_07_06-WMS.pdfGlobal Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (2023 update). Available at: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2023/07/GINA-2023-Full-report-23_07_06-WMS.pdfПриходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука, 2011. 204 с.Prikhodko A.G., Perelman J.M., Kolosov V.P. Airway hyperresponsiveness. Vladivostok: Dal’nauka, 2011. 204 p. [In Russian].Dragonieri S., Bikov A., Capuano A., Scarlata S., Carpagnano G.E. Methodological aspects of induced sputum. Adv. Respir. Med. 2023;91(5):397–406. doi: 10.3390/arm91050031Dragonieri S., Bikov A., Capuano A., Scarlata S., Carpagnano G.E. Methodological aspects of induced sputum. Adv. Respir. Med. 2023;91(5):397–406. doi: 10.3390/arm91050031Konstantinidi E.M., Lappas A.S., Tzortzi A.S., Behrakis P.K. Exhaled breath condensate: technical and diagnostic aspects. ScientificWorldJournal. 2015;2015:435160. doi: 10.1155/2015/435160Konstantinidi E.M., Lappas A.S., Tzortzi A.S., Behrakis P.K. Exhaled breath condensate: technical and diagnostic aspects. ScientificWorldJournal. 2015;2015:435160. doi: 10.1155/2015/435160Ульянычев Н.В. Системность научных исследований в медицине. Saarbrücken: LAP LAMBERT, 2014. 140 с.Ul’yanychev N.V. Systematic research in medicine. Saarbrücken: LAP LAMBERT, 2014. 140 p. [In Russian].Трушина Е.Ю., Костина Е.М., Баранова Н.И., Типикин В.А. Роль цитокинов как молекулярных маркеров воспаления при неаллергической бронхиальной астме. Соврем. пробл. науки и образ. 2018;(4):179.Trushina E.Yu., Kostina E.M., Baranova N.I., Tipikin V.A. The cytokines role as inflammation molecular markers in non-allergic bronchial asthma. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya = Modern Problems of Science and Education. 2018;(4):179. [In Russian].Frey A., Lunding L.P., Ehlers J.C., Weckmann M., Zissler U.M., Wegmann M. More than just a barrier: The immune functions of the airway epithelium in asthma pathogenesis. Front. Immunol. 2020;11:761. doi: 10.3389/fimmu.2020.00761Frey A., Lunding L.P., Ehlers J.C., Weckmann M., Zissler U.M., Wegmann M. More than just a barrier: The immune functions of the airway epithelium in asthma pathogenesis. Front. Immunol. 2020;11:761. doi: 10.3389/fimmu.2020.00761Singh S., Dutta J., Ray A., Karmakar A., Mabalirajan U. Airway epithelium: A neglected but crucial cell type in asthma pathobiology. Diagnostics (Basel). 2023;13(4):808. doi: 10.3390/diagnostics13040808Singh S., Dutta J., Ray A., Karmakar A., Mabalirajan U. Airway epithelium: A neglected but crucial cell type in asthma pathobiology. Diagnostics (Basel). 2023;13(4):808. doi: 10.3390/diagnostics13040808Salomon Benoit L. Insights into the biology and therapeutic implications of TNF and regulatory T cells. Nat. Rev. Rheumatol. 2021;17(8):487–504. doi: 10.1038/s41584-021-00639-6Salomon Benoit L. Insights into the biology and therapeutic implications of TNF and regulatory T cells. Nat. Rev. Rheumatol. 2021;17(8):487–504. doi: 10.1038/s41584-021-00639-6Daniela S., Harald W. NF and TNF receptors as therapeutic targets for rheumatic diseases and beyond. Nat. Rev. Rheumatol. 2023;19(9):576–591. doi: 10.1038/s41584-023-01002-7Daniela S., Harald W. NF and TNF receptors as therapeutic targets for rheumatic diseases and beyond. Nat. Rev. Rheumatol. 2023;19(9):576–591. doi: 10.1038/s41584-023-01002-7Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T., Hume D.A. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions. J. Leukoc. Biol. 2004;75(2):163–189. doi: 10.1189/jlb.0603252Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T., Hume D.A. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions. J. Leukoc. Biol. 2004;75(2):163–189. doi: 10.1189/jlb.0603252Луцкий А.А., Жирков А.А, Лобзин Д.Ю., Рао М., Алексеева Л.А., Мейрер М., Лобзин Ю.В. Интерферон-γ: биологическая функция и значение для диагностики клеточного иммунного ответа. Ж. инфектол. 2015;7(4):10–22. doi: 10.22625/2072-6732-2015-7-4-10-22Lutskii A.A., Zhirkov A.A., Lobzin D.Yu., Rao M., Alekseeva L.A., Meyrer M., Lobzin Yu.V. Interferon-γ: biological function and application for study of cellular immune response. Zhurnal infektologii = Journal of Infectology. 2015;7(4):10–22. [In Russian]. doi: 10.22625/2072-6732-2015-7-4-10-22Usui T., Preiss J.C., Kanno Y., Yao Z.J., Bream J.H., O’Shea J.J., Strober W. T-bet regulates Th1 responses through essential effects on GATA-3 function rather than on IFNG gene acetylation and transcription. J. Exp. Med. 2006;203(3):755–766. doi: 10.1084/jem.20052165Usui T., Preiss J.C., Kanno Y., Yao Z.J., Bream J.H., O’Shea J.J., Strober W. T-bet regulates Th1 responses through essential effects on GATA-3 function rather than on IFNG gene acetylation and transcription. J. Exp. Med. 2006;203(3):755–766. doi: 10.1084/jem.20052165Shuai K., Liu B. Regulation of JAK-STAT signalling in the immune system. Nat. Rev. Immunol. 2003;3(11):942–954. doi: 10.1038/nri1226Shuai K., Liu B. Regulation of JAK-STAT signalling in the immune system. Nat. Rev. Immunol. 2003;3(11):942–954. doi: 10.1038/nri1226Hertweck A., Vila de Mucha M., Barber P.R., Dagil R., Porter H., Ramos A., Lord G.M., Jenner R.G. The TH1 cell lineage-determining transcription factor T-bet suppresses TH2 gene expression by redistributing GATA3 away from TH2 genes. Nucleic Acids Res. 2022;50(8):4557–4573. doi: 10.1093/nar/gkac258Hertweck A., Vila de Mucha M., Barber P.R., Dagil R., Porter H., Ramos A., Lord G.M., Jenner R.G. The TH1 cell lineage-determining transcription factor T-bet suppresses TH2 gene expression by redistributing GATA3 away from TH2 genes. Nucleic Acids Res. 2022;50(8):4557–4573. doi: 10.1093/nar/gkac258

The authors declare that there are no conflicts of interest present.