sibmedСибирский научный медицинский журналСибирский научный медицинский журнал2410-25122410-2520ИЦиГ СО РАН10.18699/SSMJ20240319sibmed-1564Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНАCLINICAL MEDICINEСубпопуляционный состав фолликулярных Т-хелперов и В-лимфоцитов у пациентов с анкилозирующим спондилитом в зависимости от статуса HLA-В27The subset composition of follicular T helpers and B lymphocytes in patients with ankylosing spondylitis depending on HLA-B27 statushttps://orcid.org/0000-0001-8652-1410ШестерняП. А.ShesternyaP. A.

Шестерня Павел Анатольевич, д.м.н., проф.

660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1а

Pavel A. Shesternya, doctor of medical sciences, professor

660022, Krasnoyarsk, Partizan Zheleznyaka st., 1а

sci-prorector@krasgmu.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5829-672XСавченкоА. А.SavchenkoA. A.

Савченко Андрей Анатольевич, д.м.н., проф.

660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1а;

660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 3г

Andrey A. Savchenko, doctor of medical sciences, professor

660022, Krasnoyarsk, Partizan Zheleznyaka st., 1а;

660022, Krasnoyarsk, Partizana Zheleznyaka st., 3g

aasavchenko@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7204-7850КудрявцевИ. В.KudryavtsevI. V.

Кудрявцев Игорь Владимирович, к.б.н.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12;

690922, г. Владивосток, о. Русский, п. Аякс, 10

Igor V. Kudryavtsev, candidate of biological sciences

197022, St. Petersburg, Academician Pavlova st., 12;

690922, Vladivostok, Russky Island, 10 Ajax Bay

igorek1981@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8539-2290МастероваА. А.MasterovaA. A.

Мастерова Алена Андреевна

660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 3г

Alena A. Masterova

660022, Krasnoyarsk, Partizana Zheleznyaka st., 3g

alenmast@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9026-2615БорисовА. Г.BorisovA. G.

Борисов Александр Геннадьевич, к.м.н.

660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1а;

660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 3г

Alexandr G. Borisov, candidate of medical sciences

660022, Krasnoyarsk, Partizan Zheleznyaka st., 1а;

660022, Krasnoyarsk, Partizana Zheleznyaka st., 3g

2885263@mail.ruКрасноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава РоссииРоссияProfessor V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University of Minzdrav of RussiaRussian FederationКрасноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России; НИИ медицинских проблем Севера ФИЦ «Красноярский научный центр СО РАН»РоссияProfessor V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University of Minzdrav of Russia; Research Institute of Medical Problems of the North of Krasnoyarsk Scientific Center of the Siberian Branch of the Russian Academy of SciencesRussian FederationИнститут экспериментальной медицины; Дальневосточный федеральный университетРоссияInstitute of Experimental Medicine; Far Eastern Federal UniversityRussian FederationНИИ медицинских проблем Севера ФИЦ «Красноярский научный центр СО РАН»РоссияResearch Institute of Medical Problems of the North of Krasnoyarsk Scientific Center of the Siberian Branch of the Russian Academy of SciencesRussian Federation202404072024443173182Copyright © Шестерня П.А., Савченко А.А., Кудрявцев И.В., Мастерова А.А., Борисов А.Г., 20242024Шестерня П.А., Савченко А.А., Кудрявцев И.В., Мастерова А.А., Борисов А.Г.Shesternya P.A., Savchenko A.A., Kudryavtsev I.V., Masterova A.A., Borisov A.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://sibmed.elpub.ru/jour/article/view/1564

За счет особенностей субпопуляционного состава фолликулярных Т-хелперов (Tfh) и В-лимфоцитов формируются иммунные взаимосвязи, вовлекаемые в широкий спектр иммунопатологических состояния, включая анкилозирующий спондилит (АС). Экспрессия антигена HLA-B27 может изменять реактивность клеток иммунной системы и, соответственно, их взаимодействие и участие в иммунопатогенезе АС. Целью данного исследования явилось изучение особенностей субпопуляционного состава Tfh и В-клеток у HLA-В27-позитивных и негативных больных АС. Материал и методы. Обследовано 66 пациентов (17 женщин и 49 мужчин) в возрасте 20–58 лет с диагнозом АС. Молекулярно-генетическое исследование экспрессии HLA-B27 осуществляли методом количественной ПЦР с детекцией в режиме реального времени. Субпопуляционный состав Tfh и В-клеток определяли методом проточной цитометрии. Результаты. У всех больных АС отмечается повышение количества в крови Tfh2. У HLA-B27-позитивных пациентов снижается количество Tfh1, но увеличивается уровень Tfh17. Изменения в субпопуляционном составе В-лимфоцитов, обнаруженные только у лиц с HLA-B27-позитивной формой заболевания, проявляются преимущественно в виде дисбаланса в распределении содержания В-клеток памяти. У HLA-B27-негативных больных АС выявляются только отрицательные корреляционные связи количества Tfh1 и Tfh17 с числом «дважды негативных» В-клеток и предшественников плазмобластов. При HLAB27-позитивной форме заболевания наблюдается зависимость между количеством Tfh1 и долей «наивных» и «активированных наивных» В-клеток, между числом Tfh2 и фракций В-клеток памяти. CCR6+ Tfh и Tfh17 оказывают положительное регуляторное влияние на предшественники плазмобластов. Заключение. Независимо от носительства гена HLA-B27 у больных АС субпопуляционный состав Tfh характеризует доминирование в иммунопатогенезе АС направленности регуляторного влияния фолликулярных Т-хелперов на В-лимфоциты. У HLA-B27-позитивных больных также выявляется высокий уровень Tfh17. Взаимосвязи у HLA-B27-негативных больных АС между субпопуляциями Tfh и В-клеток характеризуют наличие процессов, направленных на ингибирование В-клеток. При HLA-B27-позитивном АС влияние Tfh1 направлено на угнетение В-клеточного иммунитета, тогда как Tfh2 и Tfh17 стимулируют В-клеточные механизмы.

Immune relationships involved in a wide range of immunopathological conditions, including ankylosing spondylitis (AS), are formed due to the characteristics of the subset composition of follicular T helper cells (Tfh) and B lymphocytes. Expression of the HLA-B27 antigen can change the reactivity of cells of the immune system and, accordingly, their interaction and participation in the immunopathogenesis of AS. The aim of this study was to investigate the characteristics of the subset composition of Tfh and B cells in HLA-B27-positive and negative patients with AS. Material and methods. 66 patients (17 women and 49 men) aged 20–58 years with a diagnosis of AS were examined. Molecular genetic research on HLA-B27 expression was carried out using the quantitative PCR method with real-time detection. The subset composition of Tfh and B cells was studied using flow cytometry. Results. An increase in the amount of Tfh2 in the blood is observed in all patients with AS. The number of Tfh1 was reduced in HLA-B27-positive AS patients, but Tfh17 cell content was increased. Changes in the subset composition of B lymphocytes, which were found only in patients with an HLA-B27-positive form of the disease, manifest themselves primarily as an imbalance in the distribution of B cell memory. Only negative correlations of Tfh1 and Tfh17 content with “double-negative” B cell and plasmablast precursors percentage are detected in HLA-B27-negative AS patients. Tfh1 cell number correlate negatively with naïve and activated naïve B cell content in HLA-B27-positive disease, Tfh2 cell percentage – with memory B cell fraction number. CCR6+ Tfh and Tfh17 have positive regulatory effects on plasmablast precursors. Conclusions. The subset composition of Tfh characterizes the dominance in the immunopathogenesis of AS of the direction of the regulatory influence of follicular T helper cells on B lymphocytes regardless of the carriage of the HLA-B27 gene in AS patients. High levels of Tfh type 17 are also detected in HLA-B27-positive patients. The relationships between the subsets of Tfh and B cells in HLA-B27-negative AS patients characterize the presence of processes aimed at inhibiting B cells. The influence of Tfh1 is aimed at suppression of B-cell immunity in HLA-B27-positive AS while Tfh2 and Tfh17 stimulate B-cell mechanisms.

анкилозирующий спондилитHLA-В27фолликулярные Т-хелперыВ-лимфоцитыankylosing spondylitisHLA-B27follicular T helpersB lymphocytesИсследование проводилось в рамках Государственного задания Министерства здравоохранения РФ «Персонифицированная клинико-иммунологическая стратегия генно-инженерной биологической терапии спондилоартрита» (№ АААА-А20-120022890005-5).The study was carried out within the framework of the State assignment of Minzdrav of Russia “Personalized clinical and immunological strategy for genetic engineering biological therapy of spondyloarthritis” (No. AAAA-A20-120022890005-5).ReferencesРоссийские клинические рекомендации. Ревматология. Ред. Е.Л. Насонов. М.: ГЭОТАРМедиа, 2019. 448 с.Russian clinical guidelines. Rheumatology. Ed. E.L.Nasonov. Moscow: GEOTAR-MED, 2019. 448 p. [In Russian].Эрдес Ш.Ф., Сахарова К.В. Клиническая картина анкилозирующего спондилита у позитивных и негативных по HLA-B27 больных. Соврем. ревматол. 2023;17(5):61–66. doi: 10.14412/1996-7012-2023-5-61-66Erdes Sh.F., Sakharova K.V. Clinical picture of ankylosing spondylitis in HLA-B27 positive and negative patients. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2023;17(5):61–66. [In Russian]. doi: 10.14412/1996-7012-2023-5-61-66Xiong Y., Cai M., Xu Y., Dong P., Chen H., He W., Zhang J. Joint together: The etiology and pathogenesis of ankylosing spondylitis. Front. Immunol. 2022;13:996103. doi: 10.3389/fimmu.2022.996103Xiong Y., Cai M., Xu Y., Dong P., Chen H., He W., Zhang J. Joint together: The etiology and pathogenesis of ankylosing spondylitis. Front. Immunol. 2022;13:996103. doi: 10.3389/fimmu.2022.996103Bai Y., Zhao N., Sun H., Yin L., Chen J., Hu N. Associations between ERAP1 polymorphisms and ankylosing spondylitis susceptibility in HLA-B27 positive population: a Meta-analysis and bioinformatics analysis. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2022;41(4):407–418. doi: 10.1080/15257770.2022.2036344Bai Y., Zhao N., Sun H., Yin L., Chen J., Hu N. Associations between ERAP1 polymorphisms and ankylosing spondylitis susceptibility in HLA-B27 positive population: a Meta-analysis and bioinformatics analysis. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2022;41(4):407–418. doi: 10.1080/15257770.2022.2036344Kenyon M., Maguire S., Rueda Pujol A., O’Shea F., McManus R. The genetic backbone of ankylosing spondylitis: how knowledge of genetic susceptibility informs our understanding and management of disease. Rheumatol. Int. 2022;42(12):2085–2095. doi: 10.1007/s00296-022-05174-5Kenyon M., Maguire S., Rueda Pujol A., O’Shea F., McManus R. The genetic backbone of ankylosing spondylitis: how knowledge of genetic susceptibility informs our understanding and management of disease. Rheumatol. Int. 2022;42(12):2085–2095. doi: 10.1007/s00296-022-05174-5Lorente E., Fontela M.G., Barnea E., Martín-Galiano A.J., Mir C., Galocha B., Admon A., Lauzurica P., López D. Modulation of natural HLA-B*27:05 ligandome by ankylosing spondylitis-associated endoplasmic reticulum aminopeptidase 2 (ERAP2). Mol. Cell. Proteomics. 2020;19(6):994–1004. doi: 10.1074/mcp.RA120.002014Lorente E., Fontela M.G., Barnea E., Martín-Galiano A.J., Mir C., Galocha B., Admon A., Lauzurica P., López D. Modulation of natural HLA-B*27:05 ligandome by ankylosing spondylitis-associated endoplasmic reticulum aminopeptidase 2 (ERAP2). Mol. Cell. Proteomics. 2020;19(6):994–1004. doi: 10.1074/mcp.RA120.002014Smith J.A. The role of the unfolded protein response in axial spondyloarthritis. Clin. Rheumatol. 2016;35(6):1425–1431. doi: 10.1007/s10067-015-3117-5Smith J.A. The role of the unfolded protein response in axial spondyloarthritis. Clin. Rheumatol. 2016;35(6):1425–1431. doi: 10.1007/s10067-015-3117-5Lejon K., Hellman U., Do L., Kumar A., Forsblad-d’Elia H. Increased proportions of inflammatory T cells and their correlations with cytokines and clinical parameters in patients with ankylosing spondylitis from northern Sweden. Scand. J. Immunol. 2022;96(3):e13190. doi: 10.1111/sji.13190Lejon K., Hellman U., Do L., Kumar A., Forsblad-d’Elia H. Increased proportions of inflammatory T cells and their correlations with cytokines and clinical parameters in patients with ankylosing spondylitis from northern Sweden. Scand. J. Immunol. 2022;96(3):e13190. doi: 10.1111/sji.13190Shesternya P.A., Savchenko A.A., Gritsenko O.D., Vasileva A.O., Kudryavtsev I.V., Masterova A.A., Isakov D.V., Borisov A.G. Features of peripheral blood th-cell subset composition and serum cytokine level in patients with activity-driven ankylosing spondylitis. Pharmaceuticals (Basel). 2022;15(11):1370.Shesternya P.A., Savchenko A.A., Gritsenko O.D., Vasileva A.O., Kudryavtsev I.V., Masterova A.A., Isakov D.V., Borisov A.G. Features of peripheral blood th-cell subset composition and serum cytokine level in patients with activity-driven ankylosing spondylitis. Pharmaceuticals (Basel). 2022;15(11):1370.Peng J., Gong Y., Zhang Y., Wang D., Xiao Z. Immunohistological analysis of active sacroiliitis in patients with axial spondyloarthritis. Medicine (Baltimore). 2017;96(16):e6605. doi: 10.1097/MD.0000000000006605Peng J., Gong Y., Zhang Y., Wang D., Xiao Z. Immunohistological analysis of active sacroiliitis in patients with axial spondyloarthritis. Medicine (Baltimore). 2017;96(16):e6605. doi: 10.1097/MD.0000000000006605Wilbrink R., Spoorenberg A., Verstappen G.M.P.J., Kroese F.G.M. B cell involvement in the pathogenesis of ankylosing spondylitis. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(24):13325. doi: 10.3390/ijms222413325Wilbrink R., Spoorenberg A., Verstappen G.M.P.J., Kroese F.G.M. B cell involvement in the pathogenesis of ankylosing spondylitis. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(24):13325. doi: 10.3390/ijms222413325Gong F., Zheng T., Zhou P. T Follicular helper cell subsets and the associated cytokine IL-21 in the pathogenesis and therapy of asthma. Front. Immunol. 2019;10:2918. doi: 10.3389/fimmu.2019.02918Gong F., Zheng T., Zhou P. T Follicular helper cell subsets and the associated cytokine IL-21 in the pathogenesis and therapy of asthma. Front. Immunol. 2019;10:2918. doi: 10.3389/fimmu.2019.02918Kurata I., Matsumoto I., Sumida T. T-follicular helper cell subsets: a potential key player in autoimmunity. Immunol. Med. 2021;44(1):1–9. doi: 10.1080/25785826.2020.1776079Kurata I., Matsumoto I., Sumida T. T-follicular helper cell subsets: a potential key player in autoimmunity. Immunol. Med. 2021;44(1):1–9. doi: 10.1080/25785826.2020.1776079van der Linden S., Valkenburg H.A., Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum. 1984;27(4):361–368. doi: 10.1002/art.1780270401van der Linden S., Valkenburg H.A., Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum. 1984;27(4):361–368. doi: 10.1002/art.1780270401Machado P.M., Landewé R., Heijde D.V., Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS). Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS): 2018 update of the nomenclature for disease activity states. Ann. Rheum. Dis. 2018;77(10):1539–1540. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-213184Machado P.M., Landewé R., Heijde D.V., Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS). Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS): 2018 update of the nomenclature for disease activity states. Ann. Rheum. Dis. 2018;77(10):1539–1540. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-213184Golovkin A., Kalinina O., Bezrukikh V., Aquino A., Zaikova E., Karonova T., Melnik O., Vasilieva E., Kudryavtsev I. Imbalanced immune response of T-cell and B-cell subsets in patients with moderate and severe COVID-19. Viruses. 2021;13(10):1966. doi: 10.3390/v13101966Golovkin A., Kalinina O., Bezrukikh V., Aquino A., Zaikova E., Karonova T., Melnik O., Vasilieva E., Kudryavtsev I. Imbalanced immune response of T-cell and B-cell subsets in patients with moderate and severe COVID-19. Viruses. 2021;13(10):1966. doi: 10.3390/v13101966Kudryavtsev I.V., Arsentieva N.A., Batsunov O.K., Korobova Z.R., Khamitova I.V., Isakov D.V., Kuznetsova R.N., Rubinstein A.A., Stanevich O.V., Lebedeva A.A., … Totolian A.A. Alterations in B cell and follicular T-helper cell subsets in patients with acute COVID-19 and COVID-19 convalescents. Curr. Issues Mol. Biol. 2022;44(1):194–205. doi: 10.3390/cimb44010014Kudryavtsev I.V., Arsentieva N.A., Batsunov O.K., Korobova Z.R., Khamitova I.V., Isakov D.V., Kuznetsova R.N., Rubinstein A.A., Stanevich O.V., Lebedeva A.A., … Totolian A.A. Alterations in B cell and follicular T-helper cell subsets in patients with acute COVID-19 and COVID-19 convalescents. Curr. Issues Mol. Biol. 2022;44(1):194–205. doi: 10.3390/cimb44010014Bohnhorst J.O., Thoen J.E., Natvig J.B., Thompson K.M. Significantly depressed percentage of CD27+ (memory) B cells among peripheral blood B cells in patients with primary Sjögren’s syndrome. Scand. J. Immunol. 2001;54(4):421–427. doi: 10.1046/j.1365-3083.2001.00989.xBohnhorst J.O., Thoen J.E., Natvig J.B., Thompson K.M. Significantly depressed percentage of CD27+ (memory) B cells among peripheral blood B cells in patients with primary Sjögren’s syndrome. Scand. J. Immunol. 2001;54(4):421–427. doi: 10.1046/j.1365-3083.2001.00989.xSanz I., Wei C., Lee F.E., Anolik J. Phenotypic and functional heterogeneity of human memory B cells. Semin. Immunol. 2008;20(1):67–82. doi: 10.1016/j.smim.2007.12.006Sanz I., Wei C., Lee F.E., Anolik J. Phenotypic and functional heterogeneity of human memory B cells. Semin. Immunol. 2008;20(1):67–82. doi: 10.1016/j.smim.2007.12.006Shen F., Shen Y., Xu Y., Zhao J., Zhao Z., Liu J., Ge Y. Dysregulation of circulating T follicular helper cell subsets and their potential role in the pathogenesis of syphilis. Front. Immunol. 2023;14:1264508. doi: 10.3389/fimmu.2023.1264508Shen F., Shen Y., Xu Y., Zhao J., Zhao Z., Liu J., Ge Y. Dysregulation of circulating T follicular helper cell subsets and their potential role in the pathogenesis of syphilis. Front. Immunol. 2023;14:1264508. doi: 10.3389/fimmu.2023.1264508Wang Y., Liu J., Burrows P.D., Wang J.Y. B cell development and maturation. Adv. Exp. Med. Biol. 2020;1254:1–22. doi: 10.1007/978-981-15-3532-1_1Wang Y., Liu J., Burrows P.D., Wang J.Y. B cell development and maturation. Adv. Exp. Med. Biol. 2020;1254:1–22. doi: 10.1007/978-981-15-3532-1_1Beckers L., Somers V., Fraussen J. IgD-CD27-double negative (DN) B cells: Origins and functions in health and disease. Immunol. Lett. 2023;255:67–76. doi: 10.1016/j.imlet.2023.03.003Beckers L., Somers V., Fraussen J. IgD-CD27-double negative (DN) B cells: Origins and functions in health and disease. Immunol. Lett. 2023;255:67–76. doi: 10.1016/j.imlet.2023.03.003Савченко А.А., Гриценко О.Д., Борисов А.Г., Кудрявцев И.В., Серебрякова М.К., Мастерова А.А., Шестерня П.А. Особенности субпопуляционного состава Т-лимфоцитов у больных анкилозирующим спондилитом на фоне генно-инженерной биологической терапии. Мед. иммунол. 2021;23(6):1319–1332. doi: 10.15789/1563-0625-FOT-2349Savchenko A.A., Gritsenko O.D., Borisov A.G., Kudryavtsev I.V., Serebriakova M.K., Masterova A.A., Shesternya P.A. Features of T lymphocyte subpopulation profile in patients with ankylosing spondylitis undergoing genetically engineered biological therapy. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology. 2021;23(6):1319–1332. [In Russian]. doi: 10.15789/1563-0625-FOT-2349

The authors declare that there are no conflicts of interest present.