sibmedСибирский научный медицинский журналСибирский научный медицинский журнал2410-25122410-2520ИЦиГ СО РАН10.18699/SSMJ20240217sibmed-1470Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНАCLINICAL MEDICINEВзаимосвязь между содержанием N-терминального пептида проколлагена III, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и эффективностью тройной терапии в одном ингаляторе для профилактики повторных обострений хронической обструктивной болезни легкихAssociation between blood procollagen III N-terminal propeptide, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and triple therapy in single inhaler efficacy for chronic obstructive pulmonary disease re-exacerbation preventionhttps://orcid.org/0000-0003-0871-7551ШпагинаЛ. А.ShpaginaL. A.

Шпагина Любовь Анатольевна, д.м.н., проф.

630091, г. Новосибирск, Красный пр., 52

Lyubov A. Shpagina, doctor of medical sciences, professor

630091, Novosibirsk, Krasny ave., 52

lashpagina@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0724-1539КотоваО. С.KotovaО. S.

Котова Ольга Сергеевна, д.м.н.

630091, г. Новосибирск, Красный пр., 52

Olga S. Kotova, doctor of medical sciences

630091, Novosibirsk, Krasny ave., 52

ok526@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3109-9811ШпагинИ. С.ShpaginI. S.

Шпагин Илья Семенович, д.м.н.

630091, г. Новосибирск, Красный пр., 52

Ilya S. Shpagin, doctor of medical sciences

630091, Novosibirsk, Krasny ave., 52

mkb-2@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7370-6958ЛоктинЕ. М.LoktinЕ. М.

Локтин Евгений Михайлович, д.м.н.

630091, г. Новосибирск, Красный пр., 52

Evgenij M. Loktin, doctor of medical sciences

630091, Novosibirsk, Krasny ave., 52

mkb-2@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3446-8018КузнецоваГ. В.KuznetsovaG. V.

Кузнецова Галина Владимировна, к.м.н.

630091, г. Новосибирск, Красный пр., 52

Galina V. Kuznetsova, candidate of medical sciences

630091, Novosibirsk, Krasny ave., 52

mkb-2@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3446-8018КармановскаяС. А.KarmanovskayaS. A.

Кармановская Светлана Александровна, д.м.н.

630091, г. Новосибирск, Красный пр., 52

Svetlana A. Karmanovskaya, doctor of medical sciences

630091, Novosibirsk, Krasny ave., 52

mkb-2@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8230-8142ПаначеваЛ. А.PanachevaL. A.

Паначева Людмила Алексеевна, д.м.н.

630091, г. Новосибирск, Красный пр., 52

Lyudmila A. Panacheva, doctor of medical sciences

630091, Novosibirsk, Krasny ave., 52

mkb-2@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6047-1707АникинаЕ. В.AnikinaE. V.

Аникина Екатерина Валентиновна

630091, г. Новосибирск, Красный пр., 52

Ekaterina V. Anikina

630091, Novosibirsk, Krasny ave., 52

mkb-2@yandex.ruНовосибирский государственный медицинский университет Минздрава РоссииРоссияNovosibirsk State Medical University of Minzdrav of RussiaRussian Federation202427042024442137148Copyright © Шпагина Л.А., Котова О.С., Шпагин И.С., Локтин Е.М., Кузнецова Г.В., Кармановская С.А., Паначева Л.А., Аникина Е.В., 20242024Шпагина Л.А., Котова О.С., Шпагин И.С., Локтин Е.М., Кузнецова Г.В., Кармановская С.А., Паначева Л.А., Аникина Е.В.Shpagina L.A., Kotova О.S., Shpagin I.S., Loktin Е.М., Kuznetsova G.V., Karmanovskaya S.A., Panacheva L.A., Anikina E.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://sibmed.elpub.ru/jour/article/view/1470

Тройная терапия ингаляционным глюкокортикостероидом (ИГКС) / длительно действующим β2-агонистом (ДДБА) / М1-холиноблокатором (ДДАХЭ) в одном ингаляторе расширила возможности профилактики обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Гетерогенность ХОБЛ определяет целесообразность поиска целевой популяции и маркеров эффективности для каждого вида терапии. Фенотип заболевания зависит от комплекса факторов, в числе наиболее значимых – респираторная вирусная инфекция. Цель исследования – оценка эффективности тройной терапии ИГКС/ДДБА/ДДАХЭ для профилактики повторных обострений в зависимости от этиологии индексного обострения и поиск связанных с ней молекулярных факторов. Материал и методы. Проведено проспективное наблюдение трех страт больных ХОБЛ: перенесшие обострение с вирусной (n = 60), бактериальной (n = 60) или вирусно-бактериальной (n = 60) инфекцией, потребовавшее госпитализации. Тройную терапию в одном ингаляторе (n = 104) или в свободной комбинации (n = 76) назначали в реальной клинической практике. Диагноз ХОБЛ – спирографический критерий. Для определения этиологии обострений выполнены ПЦР в реальном времени мокроты или жидкости бронхоальвеолярного лаважа, бактериологическое исследование, определение содержания прокальцитонина в крови, а также маркерных белков, гиалуроновой кислоты методом твердофазного ИФА. Взаимосвязи определяли с помощью метода регрессии Кокса. Результаты. Тройная терапия ИГКС/ДДБА/ДДАХЭ в одном ингаляторе в сравнении со свободными комбинациями дополнительно уменьшала время до первого повторного обострения, относительный риск (ОР) в страте вирусассоциированных индексных обострений равнялся 0,38 (95%-й доверительный интервал (95 % ДИ) 1,15–0,40), бактериальных – 0,47 (0,39–0,72), вирусно-бактериальных – 0,39 (0,14–0,39). В стратах больных, перенесших обострения ХОБЛ, связанные с вирусной инфекцией, в подгруппах тройной терапии в одном ингаляторе определена зависимость между временем до наступления повторного обострения и концентрацией в крови в период индексного обострения N-терминального пептида проколлагена III (PIIINP) (ОР 1,03, 95 % ДИ 1,02–1,28 для вирус-ассоциированных и ОР 1,04, 95 % ДИ 1,02–1,28 для вирусно-бактериальных обострений), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) (ОР 1,03, 95 % ДИ 1,01–1,32 и ОР 1,01, 95 % ДИ 1,00–1,35 соответственно). Заключение. PIIINP и GM-CSF крови в период обострения – перспективные маркеры повторных обострений в течение года у больных, перенесших вирус-ассоциированное или вируснобактериальное обострение ХОБЛ. В данных группах больных тройная терапия ИГКС/ДДБА/ДДАХЭ в одном ингаляторе эффективнее свободной комбинации для профилактики повторных обострений.

Triple therapy with inhaled corticosteroid (ISC) / long-acting β2 agonist (LABA) / long-acting muscarinic antagonist (LAMA) in single inhaler expanded the possibilities for prevention of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) exacerbations. Heterogeneity of COPD determines the needs in search of target population and efficacy markers for each existing therapy. Disease phenotype depends on a complex of factors, with respiratory viral infection among the most significant. Aim of the study was to assess the efficacy of triple therapy with ICS/LABA/LAMA in single inhaler for subsequent COPD exacerbations prevention and to search molecular markers of the efficacy depending the etiology of index exacerbation. Material and methods. It was a prospective observational study of three COPD patients’ strata: after COPD exacerbation required hospitalization with viral (n = 60), bacterial (n = 60) and viral-bacterial (n = 60) infection. Triple therapy in single inhaler (n = 104) or in free combinations (n = 76) were prescribed in real clinical practice. COPD was diagnosed according to spirography criteria. To establish the COPD exacerbation etiology the real time PCR of sputum or bronchoalveolar lavage fluid, standard cultural method, blood procalcitonin, as well as marker blood proteins, hyaluronic acid by ELISA measurement were done. Associations were revealed using Cox regression. Results. Triple therapy in single inhaler in comparison with free combinations decreased time to first re-exacerbation, hazard ratio (HR) in viral-associated index exacerbation strata was 0.38 (95% confidence interval (95% CI) 1.15–0.40), in bacterial – 0.47 (0.39–0.72), in viral-bacterial – 0.39 (0.14–0.39). In strata of COPD patients after viral and viral-bacterial exacerbations, in subgroups treated with triple therapy in single inhaler blood procollagen III N-terminal propeptide (PIIINP) (HR for group after viral index exacerbations was 1.03, 95 % CI 1.02–1.28, HR for group after viral-bacterial exacerbations was 1.04, 95 % CI 1.02–1.28), granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) (HR 1.03, 95 % CI 1.02–1.32, 1.01, 95 % CI 1.00–1.35, respectively) content was associated with time of re-exacerbations. Conclusions. Blood PIIINP and GM-CSF during COPD exacerbation are perspective markers of subsequent exacerbations within 1 year in patients after virus-associated or viral-bacterial index exacerbation. In these groups of patients triple therapy in single inhaler is more effective than free combination for subsequent exacerbations prevention.

обострение хронической обструктивной болезни легкихреспираторная вирусная инфекцияN-терминальный пептид проколлагена IIIгранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий факторchronic obstructive pulmonary disease exacerbationrespiratory viral infectionN-terminal propeptide of type III procollagengranulocyte-macrophage colony-stimulating factorИсследование проводилось в рамках выполнения государственного задания 056-00034-21-00.The study was conducted as part of the state task 056-00034-21-00.ReferencesGBD 2019 Chronic Respiratory Diseases Collaborators. Global burden of chronic respiratory diseases and risk factors, 1990–2019: an update from the Global Burden of Disease Study 2019. EClinicalMedicine. 2023;59:101936. doi: 10.1016/j.eclinm.2023.101936GBD 2019 Chronic Respiratory Diseases Collaborators. Global burden of chronic respiratory diseases and risk factors, 1990–2019: an update from the Global Burden of Disease Study 2019. EClinicalMedicine. 2023;59:101936. doi: 10.1016/j.eclinm.2023.101936Cao Y., Xing Z., Long H., Huang Y., Zeng P., Janssens J.P., Guo Y. Predictors of mortality in COPD exacerbation cases presenting to the respiratory intensive care unit. Respir. Res. 2021;22(1):77. doi: 10.1186/s12931-021-01657-4Cao Y., Xing Z., Long H., Huang Y., Zeng P., Janssens J.P., Guo Y. Predictors of mortality in COPD exacerbation cases presenting to the respiratory intensive care unit. Respir. Res. 2021;22(1):77. doi: 10.1186/s12931-021-01657-4Wu J.J., Xu H.R., Zhang Y.X., Li Y.X., Yu H.Y., Jiang L.D., Wang C.X., Han M. The characteristics of the frequent exacerbator with chronic bronchitis phenotype and non-exacerbator phenotype in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis and system review. BMC Pulm. Med. 2020;20(1):103. doi: 10.1186/s12890-020-1126-xWu J.J., Xu H.R., Zhang Y.X., Li Y.X., Yu H.Y., Jiang L.D., Wang C.X., Han M. The characteristics of the frequent exacerbator with chronic bronchitis phenotype and non-exacerbator phenotype in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis and system review. BMC Pulm. Med. 2020;20(1):103. doi: 10.1186/s12890-020-1126-xЗыков К.А., Овчаренко С.И., Авдеев С.Н., Жестков А.В., Илькович М.М., Невзорова В.А., Фархутдинов У.Р., Хамитов Р.Ф., Рвачева А.В., Чучалин А.Г. Фенотипические характеристики пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, имеющих стаж курения, в Российской Федерации: данные исследования POPE-study. Пульмонология. 2020;30(1):42–52. doi: 10.18093/0869-0189-2020-30-1-42-52Zykov K.A., Ovcharenko S.I., Avdeev S.N., Zhestkov A.V., Il’kovich M.M., Nevzorova V.A., Farkhutdinov U.R., Khamitov R.F., Rvacheva A.V., Chuchalin A.G. Phenotypic characteristics of COPD patients with a smoking history in POPE-study in the Russian Federation. Pulmonologiya = Pulmonology. 2020;30(1):42– 52. [In Russian]. doi: 10.18093/0869-0189-2020-30-1-42-52Müllerová H., Marshall J., de Nigris E., Varghese P., Pooley N., Embleton N., Nordon C., Marjenberg Z. Association of COPD exacerbations and acute cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis. Ther. Adv. Respir. Dis. 2022;16:17534666221113647. doi: 10.1177/17534666221113647Müllerová H., Marshall J., de Nigris E., Varghese P., Pooley N., Embleton N., Nordon C., Marjenberg Z. Association of COPD exacerbations and acute cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis. Ther. Adv. Respir. Dis. 2022;16:17534666221113647. doi: 10.1177/17534666221113647Couturaud F., Bertoletti L., Pastre J., Roy P.M., Le Mao R., Gagnadoux F., Paleiron N., Schmidt J, Sanchez O, De Magalhaes E, … PEP Investigators. Prevalence of pulmonary embolism among patients with COPD hospitalized with acutely worsening respiratory symptoms. JAMA. 2021;325(1):59–68. doi: 10.1001/jama.2020.23567Couturaud F., Bertoletti L., Pastre J., Roy P.M., Le Mao R., Gagnadoux F., Paleiron N., Schmidt J, Sanchez O, De Magalhaes E, … PEP Investigators. Prevalence of pulmonary embolism among patients with COPD hospitalized with acutely worsening respiratory symptoms. JAMA. 2021;325(1):59–68. doi: 10.1001/jama.2020.23567Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., Белевский А.С., Лещенко И.В., Овчаренко С.И., Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких: федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению. Пульмонология. 2022;32(3):356–392. doi: 10.18093/0869-0189-2022-32-3-356-392Chuchalin A.G., Avdeev S.N., Aisanov Z.R., Belevskiy A.S., Leshchenko I.V., Ovcharenko S.I., Shmelev E.I. Federal guidelines on diagnosis and treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Pulmonologiya = Pulmonology. 2022;32(3):356–392. [In Russian]. doi: 10.18093/0869-0189-2022-32-3-356-392Global strategy for prevention, diagnosis and management of COPD: 2023 Report. Available from: https://goldcopd.org/2023-gold-report-2/Global strategy for prevention, diagnosis and management of COPD: 2023 Report. Available from: https://goldcopd.org/2023-gold-report-2/Huang H., Huang X., Zeng K., Deng F., Lin C., Huang W. Interleukin-6 is a strong predictor of the frequency of COPD exacerbation within 1 year. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2021;16:2945–2951. doi: 10.2147/COPD.S332505Huang H., Huang X., Zeng K., Deng F., Lin C., Huang W. Interleukin-6 is a strong predictor of the frequency of COPD exacerbation within 1 year. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2021;16:2945–2951. doi: 10.2147/COPD.S332505Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., Архипов В.В., Белевский А.С., Визель А.А., Демко И.В., Емельянов А.В., Зайцев А.А., Игнатова Г.Л., Княжеская Н.П., … Хамитов Р.Ф. Назначение / отмена ингаляционных глюкокортикостероидов у больных хронической обструктивной болезнью легких как терапевтический континуум в реальной клинической практике. Пульмонология. 2023;33(1):109–118. doi: 10.18093/0869-0189-202333-1-109-118Avdeev S.N., Aisanov Z.R., Arkhipov V.V., Belevskiy A.S., Vizel A.A., Demko I.V., Emelyanov A.V., Zaytsev A.A., Ignatova G.L., Kniajeskaia N.P., … Khamitov R.F. Inhaled corticosteroids administration/withdrawal as a therapeutic continuum for patients with chronic obstructive pulmonary disease in real clinical practice. Pulmonologiya = Pulmonology. 2023;33(1):109–118. [In Russian]. doi: 10.18093/0869-0189-202333-1-109-118Rabe K.F., Martinez F.J., Ferguson G.T., Wang C., Singh D., Wedzicha J.A., Trivedi R., St Rose E., Ballal S., McLaren J., Darken P., Aurivillius M., Reisner C., Dorinsky P; ETHOS Investigators. Triple inhaled therapy at two glucocorticoid doses in moderate-to-very-severe COPD. N. Engl. J. Med. 2020;383(1):35–48. doi: 10.1056/NEJMoa1916046Rabe K.F., Martinez F.J., Ferguson G.T., Wang C., Singh D., Wedzicha J.A., Trivedi R., St Rose E., Ballal S., McLaren J., Darken P., Aurivillius M., Reisner C., Dorinsky P; ETHOS Investigators. Triple inhaled therapy at two glucocorticoid doses in moderate-to-very-severe COPD. N. Engl. J. Med. 2020;383(1):35–48. doi: 10.1056/NEJMoa1916046Jafarinejad H., Moghoofei M., Mostafaei S., Salimian J., Azimzadeh Jamalkandi S., Ahmadi A. Worldwide prevalence of viral infection in AECOPD patients: A meta-analysis. Microb. Pathog. 2017;113:190– 196. doi: 10.1016/j.micpath.2017.10.021Jafarinejad H., Moghoofei M., Mostafaei S., Salimian J., Azimzadeh Jamalkandi S., Ahmadi A. Worldwide prevalence of viral infection in AECOPD patients: A meta-analysis. Microb. Pathog. 2017;113:190– 196. doi: 10.1016/j.micpath.2017.10.021Guo-Parke H., Linden D., Weldon S., Kidney J.C., Taggart C.C. Mechanisms of virus-induced airway immunity dysfunction in the pathogenesis of COPD disease, progression, and exacerbation. Front. Immunol. 2020;11:1205. doi: 10.3389/fimmu.2020.01205Guo-Parke H., Linden D., Weldon S., Kidney J.C., Taggart C.C. Mechanisms of virus-induced airway immunity dysfunction in the pathogenesis of COPD disease, progression, and exacerbation. Front. Immunol. 2020;11:1205. doi: 10.3389/fimmu.2020.01205Чучалин А.Г., Айсанов З.Р., Чикина С.Ю., Черняк А.В., Калманова Е.Н. Федеральные клинические рекомендации Российского респираторного общества по использованию метода спирометрии. Пульмонология. 2014;(6):11–24. doi: 10.18093/0869-0189-2014-0-6-11-24Chuchalin A.G., Aysanov Z.R., Chikina S.Yu., Chernyak A.V., Kalmanova E.N. Federal guidelines of Russian Respiratory Society on spirometry. Pulmonologiya = Pulmonology. 2014;(6):11–24. [In Russian]. doi: 10.18093/0869-0189-2014-0-6-11-24David B., Bafadhel M., Koenderman L., de Soyza A. Eosinophilic inflammation in COPD: from an inflammatory marker to a treatable trait. Thorax. 2021;76(2):188–195. doi: 10.1136/thoraxjnl-2020-215167David B., Bafadhel M., Koenderman L., de Soyza A. Eosinophilic inflammation in COPD: from an inflammatory marker to a treatable trait. Thorax. 2021;76(2):188–195. doi: 10.1136/thoraxjnl-2020-215167MacLeod M., Papi A., Contoli M., Beghé B., Celli B.R., Wedzicha J.A., Fabbri L.M. Chronic obstructive pulmonary disease exacerbation fundamentals: Diagnosis, treatment, prevention and disease impact. Respirology. 2021;26(6):532–551. doi: 10.1111/resp.14041MacLeod M., Papi A., Contoli M., Beghé B., Celli B.R., Wedzicha J.A., Fabbri L.M. Chronic obstructive pulmonary disease exacerbation fundamentals: Diagnosis, treatment, prevention and disease impact. Respirology. 2021;26(6):532–551. doi: 10.1111/resp.14041Bourdin A., Molinari N., Ferguson G.T., Singh B., Siddiqui M.K., Holmgren U., Ouwens M., Jenkins M., de Nigris E. Efficacy and safety of budesonide/glycopyrronium/formoterol fumarate versus other triple combinations in COPD: a systematic literature review and network meta-analysis. Adv. Ther. 2021;38(6):3089–3112. doi: 10.1007/s12325-021-01703-zBourdin A., Molinari N., Ferguson G.T., Singh B., Siddiqui M.K., Holmgren U., Ouwens M., Jenkins M., de Nigris E. Efficacy and safety of budesonide/glycopyrronium/formoterol fumarate versus other triple combinations in COPD: a systematic literature review and network meta-analysis. Adv. Ther. 2021;38(6):3089–3112. doi: 10.1007/s12325-021-01703-zMadahar P., Duprez D.A., Podolanczuk A.J., Bernstein E.J., Kawut S.M., Raghu G., Barr R.G., Gross M.D., Jacobs D.R. Jr., Lederer D.J. Collagen biomarkers and subclinical interstitial lung disease: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Respir. Med. 2018;140:108–114. doi: 10.1016/j.rmed.2018.06.001Madahar P., Duprez D.A., Podolanczuk A.J., Bernstein E.J., Kawut S.M., Raghu G., Barr R.G., Gross M.D., Jacobs D.R. Jr., Lederer D.J. Collagen biomarkers and subclinical interstitial lung disease: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Respir. Med. 2018;140:108–114. doi: 10.1016/j.rmed.2018.06.001Forel J.M., Guervilly C., Hraiech S., Voillet F., Thomas G., Somma C., Secq V., Farnarier C., Payan M.J., Donati S.Y., … Papazian L. Type III procollagen is a reliable marker of ARDS-associated lung fibroproliferation. Intensive Care Med. 2015;41(1):1–11. doi: 10.1007/s00134-014-3524-0Forel J.M., Guervilly C., Hraiech S., Voillet F., Thomas G., Somma C., Secq V., Farnarier C., Payan M.J., Donati S.Y., … Papazian L. Type III procollagen is a reliable marker of ARDS-associated lung fibroproliferation. Intensive Care Med. 2015;41(1):1–11. doi: 10.1007/s00134-014-3524-0Polak S.B., van Gool I.C., Cohen D., von der Thüsen J.H., van Paassen J. A systematic review of pathological findings in COVID-19: a pathophysiological timeline and possible mechanisms of disease progression. Mod. Pathol. 2020;33(11):2128–2138. doi: 10.1038/s41379-020-0603-3Polak S.B., van Gool I.C., Cohen D., von der Thüsen J.H., van Paassen J. A systematic review of pathological findings in COVID-19: a pathophysiological timeline and possible mechanisms of disease progression. Mod. Pathol. 2020;33(11):2128–2138. doi: 10.1038/s41379-020-0603-3Chen X., Wang Q., Hu Y., Zhang L., Xiong W., Xu Y., Yu J., Wang Y. A nomogram for predicting severe exacerbations in stable COPD patients. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2020;15:379–388. doi: 10.2147/COPD.S234241Chen X., Wang Q., Hu Y., Zhang L., Xiong W., Xu Y., Yu J., Wang Y. A nomogram for predicting severe exacerbations in stable COPD patients. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2020;15:379–388. doi: 10.2147/COPD.S234241Hamilton J.A. GM-CSF in inflammation. J. Exp. Med. 2020;217(1):e20190945. doi: 10.1084/jem.20190945Hamilton J.A. GM-CSF in inflammation. J. Exp. Med. 2020;217(1):e20190945. doi: 10.1084/jem.20190945Ponce-Gallegos M.A., Ramírez-Venegas A., Falfán-Valencia R. Th17 profile in COPD exacerbations. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2017;12:1857– 1865. doi: 10.2147/COPD.S136592Ponce-Gallegos M.A., Ramírez-Venegas A., Falfán-Valencia R. Th17 profile in COPD exacerbations. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2017;12:1857– 1865. doi: 10.2147/COPD.S136592

The authors declare that there are no conflicts of interest present.