sibmedСибирский научный медицинский журналСибирский научный медицинский журнал2410-25122410-2520ИЦиГ СО РАН10.18699/SSMJ20240118sibmed-1401Research ArticleМЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИBIOMEDICINEИзучение антиэкссудативной активности новых 3-циано-1,4-дигидропиридинов, производных цианотиоацетамида, на модели «острый формалиновый отек»Study of the anti-exudative activity of new 3-cyano-1,4- dihydropyridines, cyanotioacetamide derivatives, on the model of acute formalin edemaБочевА. В.BochevA. V.

Бочев Александр Владимирович 

91045, г. Луганск, кв. 50-летия Обороны Луганска, 1г

Aleksandr V. Bochev 

91045, Lugansk, 50 Years of Lugansk Defense qtr., bldg. 1г

bochev.97@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2622-186XБибикЕ. Ю.BibikE. Yu.

Бибик Елена Юрьевна, д.м.н., проф. 

91045, г. Луганск, кв. 50-летия Обороны Луганска, 1г

Elena Yu. Bibik, doctor of medical sciences, professor 

91045, Lugansk, 50 Years of Lugansk Defense qtr., bldg. 1г

helen_bibik@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9879-9217КривоколыскоС. Г.KrivokolyskoS. G.

Кривоколыско Сергей Геннадиевич, д.х.н., проф. 

91045, г. Луганск, кв. 50-летия Обороны Луганска, 1г;91034, г. Луганск, кв. Молодежный, 20а, корп. 7

Sergey G. Krivokolysko, doctor of chemical sciences, professor 

91045, Lugansk, 50 Years of Lugansk Defense qtr., bldg. 1г;91034, Lugansk, Molodezhny qtr., 20a, bldg. 7

ksg-group-lugansk@mail.ruФроловК. А.FrolovK. A.

Фролов Константин Александрович 

91045, г. Луганск, кв. 50-летия Обороны Луганска, 1г;91034, г. Луганск, кв. Молодежный, 20а, корп. 7

Konstantin A. Frolov 

91045, Lugansk, 50 Years of Lugansk Defense qtr., bldg. 1г;91034, Lugansk, Molodezhny qtr., 20a, bldg. 7

ka.frolov@inbox.ruЛуганский государственный медицинский университет имени Святителя ЛукиРоссияLugansk State Medical University named after Saint LukaRussian FederationЛуганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки; Луганский государственный университет имени Владимира ДаляРоссияLugansk State Medical University named after Saint Luka; Lugansk State University named after Vladimir DahlRussian Federation202407032024441188196Copyright © Бочев А.В., Бибик Е.Ю., Кривоколыско С.Г., Фролов К.А., 20242024Бочев А.В., Бибик Е.Ю., Кривоколыско С.Г., Фролов К.А.Bochev A.V., Bibik E.Y., Krivokolysko S.G., Frolov K.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://sibmed.elpub.ru/jour/article/view/1401

Воспалительный процесс сопровождает большую часть патологических состояний и требует фармакокоррекции. Несмотря на значительные достижения ученых в области медицины и фармакологии, существующие стероидные и нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты обладают рядом нежелательных реакций. На сегодняшний день одним из наиболее актуальных направлений является поиск новых эффективных и безопасных средств, обладающих противовоспалительной активностью. Цель исследования – изучить антиэкссудативные свойства новых 3-циано-1,4-дигидропиридинов, производных цианотиоацетамида, в классическом тесте «острый формалиновый отек». Материал и методы. Исследование проводилось на 88 белых крысах массой 210–250 г. Эффективность соединений оценивали на модели острого формалинового отека, который вызывали субплантарным введением в правую заднюю конечность животных 0,1 мл 2%-го раствора формалина. Выраженность экссудации определяли онкометрически в сравнении с референтными препаратами – ибупрофеном, индометацином, мелоксикамом и метамизолом натрия. Исследуемые вещества вводили внутрижелудочно в дозе 5 мг/кг за 1,5 часа до индукции воспаления. Результаты. Выявлено, что отдельные соединения проявляют антиэкссудативную активность, более выраженную или схожую с активностью препаратов сравнения. Лабораторный образец с шифром mar-137 являлся образцом-лидером и превосходил препараты сравнения; через 24 ч после моделирования отека он превышал по антиэкссудативной эффективности ибупрофен (на 2,39 %), метамизол натрия (на 4,77 %) и имел схожий с активностью индометацина и мелоксикама противовоспалительный эффект. Заключение. Установлено, что вновь синтезированные лабораторные образцы 3-циано-1,4- дигидропиридинов, производных цианотиоацетамида, проявляют ярко выраженную антиэкссудативную активность и представляют интерес для дальнейших исследований как новый класс противовоспалительных средств.

The inflammatory process accompanies most of the pathologies and requires pharmacological correction. In spite of significant achievements of scientists in the field of medicine and pharmacology, existing steroid and nonsteroidal antiinflammatory drugs have a number of undesirable reactions. To date, one of the most urgent directions is the search for new effective and safe drugs with anti-inflammatory activity. The aim of the study was to investigate the anti-exudative properties of new 3-cyano-1,4-dihydropyridines, cyanothioacetamide derivatives in the classical test of acute formalin edema. Material and methods. The study was conducted on 88 white rats weighing 210–250 g. The effectiveness of compounds was determined in a model of acute formalin edema, which was induced by subplantar injection of 0.1 ml of 2 % formalin solution into the right hind limb of the animals. The severity of exudation was evaluated oncometrically in comparison with reference drugs – ibuprofen, indomethacin, meloxicam and metamizole sodium. The studied substances were administered intragastrically at a dose of 5 mg/kg 1.5 hours before the induction of inflammation. Results. It was found that some compounds exhibit anti-exudative activity, more pronounced or similar to the activity of reference drugs. The laboratory sample with code mar-137 was the leading sample and outperformed the comparators; 24 hours after the modeling of edema, it exceeded ibuprofen (by 2.39 %), metamizole sodium (by 4.77 %) in anti-exudative efficacy and had an anti-inflammatory effect similar to the activity of indomethacin and meloxicam. Conclusions. Newly synthesized laboratory samples of 3-cyano-1,4-dihydropyridines, cyanothioacetamide derivatives, were found to exhibit pronounced anti-exudative activity and are of interest for further research as a new class of anti-inflammatory drugs.

формалиновый отекпроизводные цианотиоацетамида3-циано-14-дигидропиридиныантиэкссудативная активностьвоспалениеformalin edemacyanothioacetamide derivatives3-cyano-14-dihydropyridinesantiexudative activityReferencesТрухан Д.И. Нестероидные противовоспалительные препараты сквозь призму коморбидности и лекарственной безопасности: в фокусе – амтолметин гуацил. Consil. med. 2015;17(2):27–33.Trukhan D.I. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs through the prism comorbidity and drug safety: in focus amtolmetin guatsil. Consilium Medicum. 2015;17(2):27–33. [In Russian]. doi: 10.26442/2075-1753_2015.2.27-33Костина И.Н., Огнев М.Ю. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) разной химической структуры для лечения послеоперационной боли: рандомизированное проспективное клиническое исследование. Пробл. стоматол. 2017;13(2):45–48. doi: 10.18481/2077-7566-2017-13-2-45-48Kostina I.N., Ognev M.Yu. The use of NSAIDS of different chemical structure for the treatment of postoperative pain: a randomized prospective clinical study. Problemy stomatologii = Problems of Dentistry. 2017;13(2):45–48. [In Russian]. doi: 10.18481/2077-7566-2017-13-2-45-48Лесная О.А., Русанова Е.И., Прокофьева Е.Б., Фрейре да Сильва. Рациональное применение НПВП в свете клинических рекомендаций и данных новых исследований. Труд. пациент. 2019;17(10):31–34. doi: 10.24411/2074-1995-2019-10072Lesnaya O.A., Rusanova E.I., Prokofieva E.B., Freire da Silva T. Rational use of NSAIDs according to clinical guidelines and data from new studies. Trudnyy patsient = Difficult patient. 2019;17(10):31–34. [In Russian]. doi: 10.24411/2074-1995-2019-10072Nozadze I., Tsiklauri N., Gurtskaia G., Tsagareli M.G. NSAIDs attenuate hyperalgesia induced by TRP channel activation. Data Brief. 2016;6:668–673. doi: 10.1016/j.dib.2015.12.055Nozadze I., Tsiklauri N., Gurtskaia G., Tsagareli M.G. NSAIDs attenuate hyperalgesia in-duced by TRP channel activation. Data Brief. 2016;6:668–673. doi: 10.1016/j.dib.2015.12.055Stevens J.P., Wall M.J., Novack L., Marshall J., Hsu D.J., Howell M.D. The critical care crisis of opioid overdoses in the United States. Ann. Am. Thorac. Soc. 2017;14(12):1803–1809. doi: 10.1513/AnnalsATS.201701-022OCStevens J.P., Wall M.J., Novack L., Marshall J., Hsu D.J., Howell M.D. The critical care crisis of opioid overdoses in the United States. Ann. Am. Thorac. Soc. 2017;14(12):1803–1809. doi: 10.1513/AnnalsATS.201701-022OCАлексеева Л.И., Коваленко П.С. Мелоксикам в ревматологической практике: история применения в терапии боли. Соврем. ревматол. 2016;10(2):50–55. doi: 10.14412/1996-7012-2016-2-50-55Alekseeva L.I., Kovalenko P.S. Meloxicam in rheumatology practice: the history of its use in the therapy of pain. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2016;10(2):50–55. [In Russian]. doi: 10.14412/ 1996-7012-2016-2-50-55Дядык А.И., Куглер Т.Е. Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов. Consil. med. 2017;19(12):94–99. doi: 10.26442/2075-1753_19.12.94-99Dyadyk A.I., Kugler T.E. Side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Consilium Medicum. 2017;19(12):94–99. [In Russian]. doi: 10.26442/2075-1753_19.12.94-99Вельц Н.Ю., Журавлева Е.О., Букатина Т.М., Кутехова Г.В. Нестероидные противовоспалительные препараты: проблемы безопасности применения. Безопас. и риск фармакотерапии. 2018; 6(1):11–18. doi: 10.30895/2312-7821-2018-6-1-11-18Velts N.Yu., Zhuravleva E.O., Bukatina T.M., Kutekhova G.V. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: problems of safe use. Bezopasnost’ i risk farmakoterapii = Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2018;6(1):11–18. [In Russian]. doi: 10.30895/2312-7821-2018-6-1-11-18Gfeller D., Michielin O., Zoite V. Shaping the interaction landscape of bioactive molecules. Bioinformatics. 2013;29(23):3073–3079. doi: 10.1093/bioinformatics/btt540Gfeller D., Michielin O., Zoite V. Shaping the interaction landscape of bioactive molecules. Bioinformatics. 2013;29(23):3073–3079. doi: 10.1093/bioinformatics/btt540Дяченко В.Д., Дяченко И.В., Ненайденко В.Г. Цианотиоацетамид – полифункциональный реагент с большими синтетическими возможностями. Успехи химии. 2018;87(1):1–27. doi: 10.1070/RCR4760Dyachenko V.D., Dyachenko I.V., Nenaydenko V.G. Cyanothioacetamide: a polyfunctional reagent with broad synthetic utility. Russ. Chem. Rev. 2018;87(1):1–27. [In Russian]. doi: 10.1070/RCR4760Sepehri S., Sanchez H.P., Fassihi A. HantzschType dihydropyridines and Biginelli-type tetra-hydropyrimidines: a review of their chemotherapeutic activities. J. Pharm. Pharm. Sci. 2015;18(1):1–52. doi: 10.18433/j3q01vSepehri S., Sanchez H.P., Fassihi A. HantzschType dihydropyridines and Biginelli-type tetra-hydropyrimidines: a review of their chemotherapeutic activities. J. Pharm. Pharm. Sci. 2015;18(1):1–52. doi: 10.18433/j3q01vKhot S., Auti P.B., Khedkar S.A. Diversified synthetic pathway of 1,4-dihydropyridines: a class of pharmacologically important molecules. Mini Rev. Med. Chem. 2021;21(2):135–149. doi: 10.2174/1389557520666200807130215Khot S., Auti P.B., Khedkar S.A. Diversified synthetic pathway of 1,4-dihydropyridines: a class of pharmacologically important molecules. Mini Rev. Med. Chem. 2021;21(2):135–149. doi: 10.2174/1389557520666200807130215Бибик Е.Ю., Кривоколыско Д.С., Батищева Г.А., Самокиш А.А., Венидиктова Ю.С., Мязина А.В., Панков А.А., Фролов К.А., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. Исследование новых производных 1,4-дигидропиридинов как потенциальных средств с противовоспалительной активностью: рандомизированное контролируемое исследование. Кубан. науч. мед. вестн. 2022; 29(1):77–95. doi: 10.25207/1608-6228-2022-29-1-77-95Bibik E.Yu., Krivokolysko D.S., Batishcheva G.A., Samokish A.A., Venidiktova Yu.S., Myazina A.V., Pankov A.A., Frolov K.A., Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. Study of novel 1,4-dihydropyridine derivatives as prospective anti-inflammatory remedies: a randomized controlled trial. Kubanskiy nauchnyy meditsinskiy vestnik = Kuban Scientific Medical Bulletin. 2022;29(1):77–95. [In Russian]. doi: 10.25207/1608-6228-2022-29-1-77-95Bibik I.V., Bibik E.Yu., Dotsenko V.V., Frolov K.A., Krivokolysko S.G., Aksenov N.A., Aksenova I.V., Shcherbakov S.V., Ovcharov S.N. Synthesis and analgesic activity of new heterocyclic cyanothioacetamide derivatives. Russian Journal of General Chemistry. 2021;91(2):154–166. doi: 10.1134/S107036322102002XBibik I.V., Bibik E.Yu., Dotsenko V.V., Frolov K.A., Krivokolysko S.G., Aksenov N.A., Aksenova I.V., Shcherbakov S.V., Ovcharov S.N. Synthesis and analgesic activity of new heterocyclic cyanothioacetamide derivatives. Russian Journal of General Chemistry. 2021;91(2):154–166. doi: 10.1134/S107036322102002XGfeller D., Grosdidier A., Wirth M., Daina A., Michielin O., Zoete V. SwissTargetPrediction: a web server for target prediction of bioactive small molecules. Nucleic. Acids Res. 2014;42(NWI):W32–W38. doi: 10.1093/nar/gku293Gfeller D., Grosdidier A., Wirth M., Daina A., Michielin O., Zoete V. SwissTargetPrediction: a web server for target prediction of bioactive small molecules. Nucleic. Acids Res. 2014;42(NWI):W32–W38. doi: 10.1093/nar/gku293Лаборатория структурно-функционального конструирования лекарств НИИ биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича. Режим доступа: https://www.ibmc.msk.ru/articles/article-179Laboratory for Structure-Function Based Drug Design, Institute of Biomedical Chemistry (IBMC). Available at: https://www.ibmc.msk.ru/articles/article-179. [In Russian].Кривоколыско Д.С., Самокиш А.А., Венидиктова Ю.С., Шипилова Н.В., Иванец Н.В. Использование новых производных 1,4-дигидротиопиридинов в формалиновом тесте при оценке соматической боли. Фундаментальная наука и клиническая медицина — человек и его здоровье: сб. тр. конф., Санкт-Петербург, 24 апреля 2021 г. СПб., 2021. С. 748–749.Krivokolysko D.S., Samokish A.A., Venidiktova Yu.S., Shipilova N.V., Ivanets N.V. The use of new derivatives of 1,4-dihydrothiopyridines in the formalin test for the assessment of somatic pain. Fundamental science and clinical medicine — man and his health: proc. conf., St. Petersburg, April 24, 2021. Saint-Petersburg, 2021. P. 748–749. [In Russian].Миронов А.Н., Бунятян Н.Д., Васильев А.Н., Верстакова О.Л., Журавлева М.В., Лепахин В.К., Коробов Н.В., Меркулов В.А., Орехов С.Н., Сакаева И.В., Утешев Д.Б., Яворский А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К., 2012. 994 с.Mironov A.N., Bunyatyan N.D., Vasiliev A.N., Verstakova O.L., Zhuravleva M.V., Lepakhin V.K., Korobov N.V., Merkulov V.A., Orekhov S.N., Sakaeva I.V., Uteshev D.B., Yavorsky A.N. Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Moscow: Grif & K., 2012. 994 p. [In Russian].Агаянц И.М. Азы статистики в мире химии: Обработка экспериментальных данных. СПб.: НОТ, 2015. 618 с.Agayants I.M. The basics of statistics in the world of chemistry: Processing of experimental data. Saint Petersburg: NOT, 2015. 618 p. [In Russian].Бибик Е.Ю., Ярошевская О.Г., Девдера А.В., Деменко А.В., Захаров В.В., Фролов К.А., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. Поиск средств с противовоспалительной активностью среди производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина. Хим.-фармац. ж. 2017;51(8):16–19.Bibik E.Yu., Yaroshevskaya O.G., Devdera A.V., Demenko A.V., Zakharov V.V., Frolov K.A., Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. Search for anti-inflammatory agents in the tetrahydropyrido[2,1-B][1,3,5]-thiadiazine series. Pharm. Chem. J. 2017;51(8):648–651. [In Russian]. doi: 10.1007/s11094-017-1669-1

The authors declare that there are no conflicts of interest present.