sibmedСибирский научный медицинский журналСибирский научный медицинский журнал2410-25122410-2520ИЦиГ СО РАН10.18699/SSMJ20240106sibmed-1389Research ArticleСтатьиВлияние модуляторов оксида азота на отток цереброспинальной жидкости через решетчатую кость мышей линии C57Bl/6Effect of nitric oxide modulators on cerebrospinal fluid outflow through the cribriform plate of C57Bl/6 micehttps://orcid.org/0000-0002-0623-0363ПетровскийД. В.PetrovskyD. V.

Петровский Дмитрий Валерианович, к.б.н. 

630090, г. Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 10;630090, г. Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 15

Dmitrii V. Petrovsky, candidate of biological sciences 

630090, Novosibirsk, Academika Lavrentieva ave., 10;630090, Novosibirsk, Aсademika Lavrentieva ave., 15

dm_petr@bionet.nsc.ruКимВ. А.KimV. A.

Ким Владимир Александрович 

630090, г. Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 10

Vladimir A. Kim 

630090, Novosibirsk, Academika Lavrentieva ave., 10

akademmik130@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9238-2568ШараповаМ. Б.SharapovaM. B.

Шарапова Марина Борисовна 

630090, г. Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 10

Marina B. Sharapova 

630090, Novosibirsk, Academika Lavrentieva ave., 10

super.barberry@yandex.ruЗуевД. С.ZuevD. S.

Зуев Даниил Сергеевич 

630090, г. Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 10

Daniil S. Zuev 

630090, Novosibirsk, Academika Lavrentieva ave., 10

zudanievil@yandex.ruИбраеваА. Ж.IbrayevaA. Zh.

Ибраева Ажар Жангельдиновна 

630090, г. Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 10

Azhar Zh. Ibrayeva 

630090, Novosibirsk, Academika Lavrentieva ave., 10

ibraevaazh@yandex.ruСильвановичЕ. К.SilvanovichE. K.

Сильванович Елизавета Константиновна 

630090, г. Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 10

Elizaveta K. Silvanovich 

630090, Novosibirsk, Academika Lavrentieva ave., 10

foxy2002@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5388-2946МошкинМ. П.MoshkinM. P.

Мошкин Михаил Павлович, д.б.н., проф.

630090, г. Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 10

Mikhail P. Moshkin, doctor of biological sciences, professor 

630090, Novosibirsk, Academika Lavrentieva ave., 10

mmp@bionet.nsc.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0674-0574РомащенкоА. В.RomashchenkoA. V.

Ромащенко Александр Викторович, к.б.н. 

630090, г. Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 10;630090, г. Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 6;630090, г. Новосибирск, ул. Институтская, 3а

Aleksandr V. Romashchenko, candidate of biological sciences 

630090, Novosibirsk, Academika Lavrentieva ave., 10;630090, Novosibirsk, Academika Lavrentieva ave., 6;630090, Novosibirsk, Institutskaya st., 3a

arom@bionet.nsc.ruФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАН; Институт гидродинамики им. М.А. Лаврентьева СО РАНРоссияFederal Research Center Institute of Cytology and Genetics of SB RAS; Lavrentiev Institute of Hydrodynamics of SB RASRussian FederationФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАНРоссияFederal Research Center Institute of Cytology and Genetics of SB RASRussian FederationФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАН; ФИЦ Институт вычислительных технологий СО РАН; Институт «Международный томографический центр» СО РАНРоссияFederal Research Center Institute of Cytology and Genetics of SB RAS; Federal Research Center Institute of Computational Technologies of SB RAS; International Tomography Center of SB RASRussian Federation2024060320244415260Copyright © Петровский Д.В., Ким В.А., Шарапова М.Б., Зуев Д.С., Ибраева А.Ж., Сильванович Е.К., Мошкин М.П., Ромащенко А.В., 20242024Петровский Д.В., Ким В.А., Шарапова М.Б., Зуев Д.С., Ибраева А.Ж., Сильванович Е.К., Мошкин М.П., Ромащенко А.В.Petrovsky D.V., Kim V.A., Sharapova M.B., Zuev D.S., Ibrayeva A.Z., Silvanovich E.K., Moshkin M.P., Romashchenko A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://sibmed.elpub.ru/jour/article/view/1389

В ЦНС лимфатическая система кроме выведения метаболических отходов участвует в регуляции внутричерепного давления, критически важного параметра для жизнедеятельности организма. Одним из возможных путей дренажа цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) является ее ток через отверстия решетчатой кости (РК) в носовую полость. Несмотря на значимый вклад назального пути в общую ликвородинамику, о механизмах данного процесса и способах его регуляции известно мало. В силу своего влияния на тонус кровеносных и перистальтику лимфатических сосудов оксид азота (NO) является мощным модулятором движения ликвора, но его эффекты на назальный отток ЦСЖ до сих пор не изучены. Цель и методы исследования. При помощи диффузионно-взвешенной (ДВ) МРТ охарактеризовано изменение движения ЦСЖ через РК мышей линии C57Bl/6 под влиянием интраназальной аппликации модуляторов синтеза NO. Результаты. При помощи данных ДВ МРТ, совмещенных с результатами КТ-картирования РК, детектирован значительный отток ЦСЖ через ее наиболее крупные дорсальные и вентральные отверстия, расположенные вдоль носовой перегородки. При этом скорость потока ЦСЖ через дорсальные отверстия РК была наибольшей. Показано, что интраназальное введение донора NO уже через 30 мин приводит к значимому снижению скорости диффузии воды через РК, тогда как аппликация неспецифического ингибитора NO-синтазы в носовую полость усиливает назальный отток. Эффекты используемых модуляторов не имели каких-либо выраженных пространственных паттернов, ток ЦСЖ достоверно менялся по всем отверстиям РК вне зависимости от их размера или локализации. Заключение. Полученные результаты демонстрируют потенциальную возможность неинвазивной локальной регуляции ликвородинамики, что может быть полезно при разработке как новых подходов к терапии внутричерепной гипертензии различной этиологии, так и методов детоксикации ЦНС.

Introduction. Beside the excretion of metabolic wastes, the lymphatic system in CNS play a crucial role in the regulation of intracranial pressure that is vital for the organism. One of the possible pathways of cerebrospinal fluid (CSF) drainage is its flow through the foramen of the cribriform plate (CP) into the nasal cavity. Despite the significant contribution of the nasal tract to the overall dynamics of the liquor, not much is known about the mechanisms of this process and how it is regulated. Due to its influence on the tone of blood vessels and peristalsis of lymphatic vessels, nitric oxide (NO) is a powerful modulator of liquor outflow, but its effects on nasal CSF outflow have not been studied yet. Aim and Methods. Using diffusion-weighted magnetic resonance imaging (DW MRI), we characterized the changes in CSF outflow through the CP of C57Bl/6 mice influenced by intranasal application of NO synthesis modulators. Results. In our study, using DW MRI and computer tomography (CT) mapping of the CP, we detected significant CSF outflow through its large dorsal and ventral foramen located along the nasal septum. At the same time, the CSF flow rate through the dorsal orifices of the CP was the highest. In addition, we showed that intranasal introduction of NO donor after 30 min leads to a significant decrease of water diffusion through the CP whereas application of a nonspecific NO synthase inhibitor into the nasal cavity enhances nasal outflow. The effects of the NO modulators did not have any significant spatial patterns; CSF outflow was significantly altered across all CP orifices regardless of their size or localization. Conclusion. The obtained results demonstrate the potential possibility of noninvasive local regulation of liquor dynamics, which may be used in the development of new approaches to the therapy of intracranial hypertension of various etiologies and methods of CNS detoxification.

диффузионно-взвешенная МРТназальный оттокцереброспинальная жидкостьоксид азотаdiffusion-weighted MRInasal outflowcerebrospinal fluidnitric oxideРабота выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 22-11-00264).The work was carried out with the financial support of the Russian Science Foundation (grant No. 22- 11-00264)ReferencesHablitz L. M., Nedergaard M. The glymphatic system: a novel component of fundamental neurobiology. J. Neurosci. 2021;41(37):7698–7711. doi: 10.1523/ JNEUROSCI.0619-21.2021Hablitz L. M., Nedergaard M. The glymphatic system: a novel component of fundamental neurobiology. J. Neurosci. 2021;41(37):7698–7711. doi: 10.1523/ JNEUROSCI.0619-21.2021Nedergaard M., Goldman S.A. Brain drain. Sci. Am. 2016;314(3):44–49. doi: 10.1038/SCIENTIFICAMERICAN0316-44Nedergaard M., Goldman S.A. Brain drain. Sci. Am. 2016;314(3):44–49. doi: 10.1038/SCIENTIFICAMERICAN0316-44Poca M.A., Sahuquillo J. Short-term medical management of hydrocephalus. Expert. Opin. Pharmacother. 2005;6(9):1525–1538. doi: 10.1517/14656566.6.9.1525Poca M.A., Sahuquillo J. Short-term medical management of hydrocephalus. Expert. Opin. Pharmacother. 2005;6(9):1525–1538. doi: 10.1517/14656566.6.9.1525Rangel-Castillo L., Gopinath S., Robertson C.S. Management of intracranial hypertension. Neurol. Clin. 2008;26(2):521–541. doi: 10.1016/J.NCL.2008.02.003Rangel-Castillo L., Gopinath S., Robertson C.S. Management of intracranial hypertension. Neurol. Clin. 2008;26(2):521–541. doi: 10.1016/J.NCL.2008.02.003Proulx S.T. Cerebrospinal fluid outflow: a review of the historical and contemporary evidence for arachnoid villi, perineural routes, and dural lymphatics. Cell. Mol. Life Sci. 2021;78(60):2429–2457. doi: 10.1007/S00018-020-03706-5Proulx S.T. Cerebrospinal fluid outflow: a review of the historical and contemporary evidence for arachnoid villi, perineural routes, and dural lymphatics. Cell. Mol. Life Sci. 2021;78(60):2429–2457. doi: 10.1007/S00018-020-03706-5Spera I., Cousin N., Ries M., Kedracka A., Castillo A., Aleandri S., Vladymyrov M., Mapunda J.A., Engelhardt B., Luciani P., Detmar M., Proulx S.T. Open pathways for cerebrospinal fluid outflow at the cribriform plate along the olfactory nerves. EBioMedicine. 2023;91:104558. doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104558Spera I., Cousin N., Ries M., Kedracka A., Castillo A., Aleandri S., Vladymyrov M., Mapunda J.A., Engelhardt B., Luciani P., Detmar M., Proulx S.T. Open pathways for cerebrospinal fluid outflow at the cribriform plate along the olfactory nerves. EBioMedicine. 2023;91:104558. doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104558Norwood J.N., Zhang Q., Card D., Craine A., Ryan T.M., Drew P.J. Anatomical basis and physiological role of cerebrospinal fluid transport through the murine cribriform plate. Elife. 2019; 8:e44278. doi: 10.7554/ELIFE.44278Norwood J.N., Zhang Q., Card D., Craine A., Ryan T.M., Drew P.J. Anatomical basis and physiological role of cerebrospinal fluid transport through the murine cribriform plate. Elife. 2019; 8:e44278. doi: 10.7554/ELIFE.44278Silver I., Kim C., Mollanji R., Johnston M. Cerebrospinal fluid outflow resistance in sheep: impact of blocking cerebrospinal fluid transport through the cribriform plate. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2002;28(1):67–74. doi: 10.1046/J.1365-2990.2002.00373.XSilver I., Kim C., Mollanji R., Johnston M. Cerebrospinal fluid outflow resistance in sheep: impact of blocking cerebrospinal fluid transport through the cribriform plate. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2002;28(1):67–74. doi: 10.1046/J.1365-2990.2002.00373.XChen L., Liu P., Gao H., Sun B., Chao D., Wang F., Zhu Y., Hedenstierna G., Wang C.G. Inhalation of nitric oxide in the treatment of severe acute respiratory syndrome: a rescue trial in Beijing. Clin. Infect. Dis. 2004;39(10):1531–1535. doi: 10.1086/42535Chen L., Liu P., Gao H., Sun B., Chao D., Wang F., Zhu Y., Hedenstierna G., Wang C.G. Inhalation of nitric oxide in the treatment of severe acute respiratory syndrome: a rescue trial in Beijing. Clin. Infect. Dis. 2004;39(10):1531–1535. doi: 10.1086/42535Djupesland P.G., Chatkin J.M., Qian W., Haight J.S. Nitric oxide in the nasal airway: a new dimension in otorhinolaryngology. Am. J. Otolaryngol. 2001;22(1):19–32. doi: 10.1053/AJOT.2001.20700Djupesland P.G., Chatkin J.M., Qian W., Haight J.S. Nitric oxide in the nasal airway: a new dimension in otorhinolaryngology. Am. J. Otolaryngol. 2001;22(1):19–32. doi: 10.1053/AJOT.2001.20700Ghaffari A., Miller C., McMullin B., Ghahary A. Potential application of gaseous nitric oxide as a topical antimicrobial agent. Nitric oxide. 2006;14(1):21–29. doi: 10.1016/J.NIOX.2005.08.003Ghaffari A., Miller C., McMullin B., Ghahary A. Potential application of gaseous nitric oxide as a topical antimicrobial agent. Nitric oxide. 2006;14(1):21–29. doi: 10.1016/J.NIOX.2005.08.003Scallan J.P., Hill M.A., Davis M.J. Lymphatic vascular integrity is disrupted in type 2 diabetes due to impaired nitric oxide signalling. Cardiovasc. Res. 2015;107(1):89–97. doi: 10.1093/CVR/CVV117Scallan J.P., Hill M.A., Davis M.J. Lymphatic vascular integrity is disrupted in type 2 diabetes due to impaired nitric oxide signalling. Cardiovasc. Res. 2015;107(1):89–97. doi: 10.1093/CVR/CVV117Martel J., Ko Y.F., Young J. D., Ojcius D.M. Could nasal nitric oxide help to mitigate the severity of COVID-19? Microbes Infect. 2020;22(4-5):168–171. doi: 10.1016/j.micinf.2020.05.002Martel J., Ko Y.F., Young J. D., Ojcius D.M. Could nasal nitric oxide help to mitigate the severity of COVID-19? Microbes Infect. 2020;22(4-5):168–171. doi: 10.1016/j.micinf.2020.05.002Ромащенко А.В., Киреева П.Е., Шарапова М.Б., Запара Т.А., Ратушняк А.С. Сенсорная пластичность нейронов ольфакторного эпителия мыши при ассоциативном обучении. Вавил. ж. генет. и селекции. 2018;22(8):1070–1077. doi: 10.18699/VJ18.452Romashchenko A.V., Kireeva P.E., Sharapova M.B., Zapara Т.А., Ratushnyak A.S. Learning-induced sensory plasticity of mouse olfactory epithelium. Vavilovskiy zhurnal genetiki i selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2018;22(8):1070–1077. [In Russian]. doi: 10.18699/VJ18.452Romashchenko A., Petrovsky D., Moshkin M.P. Congruence of intranasal aerodynamics and functional heterogeneity of olfactory epithelium. Biology Bulletin Reviews. 2018;8:23–31. doi: 10.1134/S207908641801005XRomashchenko A., Petrovsky D., Moshkin M.P. Congruence of intranasal aerodynamics and functional heterogeneity of olfactory epithelium. Biology Bulletin Reviews. 2018;8:23–31. doi: 10.1134/S207908641801005XРомащенко А.В., Шарапова М.Б., Петровский Д.В., Мошкин М.П. Эффективность ольфакторного транспорта наночастиц оксида марганца (II) при однократном или многократном интраназальном введении. Вавил. ж. генет. и селекции. 2017;21(3):304–311. doi: 10.18699/VJ17.24Romashchenko A.V., Sharapova M.B., Petrovskii D.V., Moshkin М.P. Olfactory transport efficiency of the manganese oxide nanoparticles (II) after their single or multiple intranasal administrations. Vavilovskiy zhurnal genetiki i selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2017;21(3):304–311. [In Russian]. doi: 10.18699/VJ17.248Завьялов Е.Л., Разумов И.А., Герлинская Л.А., Ромащенко А.В. In vivo МРТ-визуализация динамики развития глиобластомы U87 в модели ортотопической ксенотрансплантации мышам линии SCID. Вавил. ж. генет. и селекции. 2015; 19(4):460–465. doi: 10.18699/J15.061Zavjalov E.L., Razumov I.A., Gerlinskaya L.A., Romashchenko A.V. In vivo MRI visualization of growth and morphology in the orthotopic xenotrasplantation U87 glioblastoma mouse SCI D model. Vavilovskiy zhurnal genetiki i selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2015;19(4):460–465. [In Russian]. doi: 10.18699/J15.061Alshuhri M.S., Gallagher L., McCabe C., Holmes W.M. Change in CSF dynamics responsible for ICP elevation after ischemic stroke in rats: a new mechanism for unexplained END? Transl. Stroke Res. 2020;11(2):310–318. doi: 10.1007/S12975-019-00719-6Alshuhri M.S., Gallagher L., McCabe C., Holmes W.M. Change in CSF dynamics responsible for ICP elevation after ischemic stroke in rats: a new mechanism for unexplained END? Transl. Stroke Res. 2020;11(2):310–318. doi: 10.1007/S12975-019-00719-6Sakka L., Coll G., Chazal J. Anatomy and physiology of cerebrospinal fluid. Eur. Ann. Otorhinolaryngol. Head Neck Dis. 2011;128(6):309–316. doi: 10.1016/J.ANORL.2011.03.002Sakka L., Coll G., Chazal J. Anatomy and physiology of cerebrospinal fluid. Eur. Ann. Otorhinolaryngol. Head Neck Dis. 2011;128(6):309–316. doi: 10.1016/J.ANORL.2011.03.002Yang G.C., Scherer P.W., Zhao K., Mozell M.M. Numerical modeling of odorant uptake in the rat nasal cavity. Chem. Senses. 2007;32(3):273–284. doi: 10.1093/CHEMSE/BJL056Yang G.C., Scherer P.W., Zhao K., Mozell M.M. Numerical modeling of odorant uptake in the rat nasal cavity. Chem. Senses. 2007;32(3):273–284. doi: 10.1093/CHEMSE/BJL056Ohhashi T., Yokoyama S. Nitric oxide and the lymphatic system. Jpn. J. Physiol. 1994;44(4):327–342. doi: 10.2170/JJPHYSIOL.44.327Ohhashi T., Yokoyama S. Nitric oxide and the lymphatic system. Jpn. J. Physiol. 1994;44(4):327–342. doi: 10.2170/JJPHYSIOL.44.327Zhao Y., Vanhoutte P.M., Leung S.W. Vascular nitric oxide: Beyond eNOS. J. Pharmacol. Sci. 2015;129(2):83–94. doi: 10.1016/J.JPHS.2015.09.002Zhao Y., Vanhoutte P.M., Leung S.W. Vascular nitric oxide: Beyond eNOS. J. Pharmacol. Sci. 2015;129(2):83–94. doi: 10.1016/J.JPHS.2015.09.002Kasprowicz M., Lalou D.A., Czosnyka M., Garnett M., Czosnyka Z. Intracranial pressure, its components and cerebrospinal fluid pressure–volume compensation. Acta Neurol. Scand. 2016;134(3):168–180. doi: 10.1111/ANE.12541Kasprowicz M., Lalou D.A., Czosnyka M., Garnett M., Czosnyka Z. Intracranial pressure, its components and cerebrospinal fluid pressure–volume compensation. Acta Neurol. Scand. 2016;134(3):168–180. doi: 10.1111/ANE.12541Challis R.C., Tian H., Wang J., He J., Jiang J., Chen X., Yin W., Connelly T., Ma L., Yu C.R., … Ma M. An olfactory cilia pattern in the mammalian nose ensures high sensitivity to odors. Curr. Biol. 2015;25(19):2503–2512. doi: 10.1016/J.CUB.2015.07.065Challis R.C., Tian H., Wang J., He J., Jiang J., Chen X., Yin W., Connelly T., Ma L., Yu C.R., … Ma M. An olfactory cilia pattern in the mammalian nose ensures high sensitivity to odors. Curr. Biol. 2015;25(19):2503–2512. doi: 10.1016/J.CUB.2015.07.065Kimbell J., Godo M., Gross E., Joyner D., Richardson R., Morgan K. Computer simulation of inspiratory airflow in all regions of the F344 rat nasal passages. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1997;145(2):388–398. doi: 10.1006/TAAP.1997.8206Kimbell J., Godo M., Gross E., Joyner D., Richardson R., Morgan K. Computer simulation of inspiratory airflow in all regions of the F344 rat nasal passages. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1997;145(2):388–398. doi: 10.1006/TAAP.1997.8206Dhuria S.V., Hanson L.R., Frey W.H. 2nd. Intranasal delivery to the central nervous system: mechanisms and experimental considerations. J. Pharm. Sci. 2010;99(4):1654–1673. doi: 10.1002/JPS.21924Dhuria S.V., Hanson L.R., Frey W.H. 2nd. Intranasal delivery to the central nervous system: mechanisms and experimental considerations. J. Pharm. Sci. 2010;99(4):1654–1673. doi: 10.1002/JPS.21924Martinez J., Duma R., Nelson E., Moretta F. Experimental naegleria meningoencephalitis in mice. Penetration of the olfactory mucosal epithelium by Naegleria and pathologic changes produced: a light and electron microscope study. Lab. Invest. 1973;29(2):121–133.Martinez J., Duma R., Nelson E., Moretta F. Experimental naegleria meningoencephalitis in mice. Penetration of the olfactory mucosal epithelium by Naegleria and pathologic changes produced: a light and electron microscope study. Lab. Invest. 1973;29(2):121–133.Schwager S., Detmar M. Inflammation and lymphatic function. Front. Immunol. 2019;10:308. doi: 10.3389/FIMMU.2019.00308Schwager S., Detmar M. Inflammation and lymphatic function. Front. Immunol. 2019;10:308. doi: 10.3389/FIMMU.2019.00308Carlström M. Nitric oxide signalling in kidney regulation and cardiometabolic health. Nat. Rev. Nephrol. 2021;17(9):575–590. doi: 10.1038/s41581-021-00429-zCarlström M. Nitric oxide signalling in kidney regulation and cardiometabolic health. Nat. Rev. Nephrol. 2021;17(9):575–590. doi: 10.1038/s41581-021-00429-zPerez-Rojas J.M., Kassem K.M., Beierwaltes W.H., Garvin J.L., Herrera M. Nitric oxide produced by endothelial nitric oxide synthase promotes diuresis. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2010;298(4):R1050–R1055. doi: 10.1152/AJPREGU.00181.2009Perez-Rojas J.M., Kassem K.M., Beierwaltes W.H., Garvin J.L., Herrera M. Nitric oxide produced by endothelial nitric oxide synthase promotes diuresis. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2010;298(4):R1050–R1055. doi: 10.1152/AJPREGU.00181.2009

The authors declare that there are no conflicts of interest present.