sibmedСибирский научный медицинский журналСибирский научный медицинский журнал2410-25122410-2520ИЦиГ СО РАН10.18699/SSMJ20230518sibmed-1255Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНАCLINICAL MEDICINEВзаимосвязь метилирования генов-супрессоров опухолей APC, GSTP1, RASSF1A с содержанием ассоциированных с простатспецифическим антигеном маркеров в диагностике рака предстательной железыThe relationship between methylation of tumor suppressor genes APC, GSTP1, RASSF1A and content of prostate-specific antigen- associated markers in prostate cancer diagnosishttps://orcid.org/0000-0002-2798-368XАбоянИ. А.AboyanI. A.

д.м.н., проф. 

344011, г. Ростов-на-Дону, пер. Доломановский, 70/3

doctor of medical sciences, professor

344011, Rostov-on-Don, Dolomanovsky lane, 70/3

https://orcid.org/0000-0002-0891-4806ФедотоваЕ. Н.FedotovaE. N.

344011, г. Ростов-на-Дону, пер. Доломановский, 70/3

344011, Rostov-on-Don, Dolomanovsky lane, 70/3

eka140184@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1397-837XМаксимовА. Ю.MaksimovA. Yu.

д.м.н., проф.

344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

doctor of medical sciences, professor

344037, Rostov-on-Don, 14th line st., 63

https://orcid.org/0000-0002-7553-6550КомароваЕ. Ф.КomarovaE. F.

д.б.н., проф. РАН

344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

doctor of biological sciences, professor of RAS

344037, Rostov-on-Don, 14th line st., 63

https://orcid.org/0000-0003-3289-8436ВласовС. Н.VlasovS. N.

344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

344037, Rostov-on-Don, 14th line st., 63

Клинико-диагностический центр «Здоровье» в Ростове-на-ДонуРоссияClinical Diagnostic Center “Zdorovie” in Rostov-on-DonRussian FederationНМИЦ онкологии Минздрава РоссииРоссияNational Medical Research Centre for Oncology of Minzdrav of RussiaRussian Federation202331102023435163168Copyright © Абоян И.А., Федотова Е.Н., Максимов А.Ю., Комарова Е.Ф., Власов С.Н., 20232023Абоян И.А., Федотова Е.Н., Максимов А.Ю., Комарова Е.Ф., Власов С.Н.Aboyan I.A., Fedotova E.N., Maksimov A.Y., Кomarova E.F., Vlasov S.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://sibmed.elpub.ru/jour/article/view/1255

Несмотря на совершенствование методов диагностики рака предстательной железы (РПЖ) и внедрение мониторинга простатспецифического антигена (ПСА), заболеваемость запущенными формами РПЖ в России остается высокой. Существует необходимость поиска новых более информативных показателей для эффективной диагностики ранних стадий РПЖ высокой степени злокачественности. Из области эпигенетики представляет интерес обнаружение гиперметилирования ДНК, которое может служить биомаркером РПЖ, поскольку встречается достаточно часто и способно индуцировать стабильное выключение соответствующего гена, приводя к значительным изменениям в клетке. Целью работы было проведение анализа взаимосвязи метилирования генов APC, GSTP1 и RASSF1A с содержанием ПСА общего и индексом здоровья простаты (PHI) при РПЖ. Материал и методы. В исследование вошли 54 пациента с подозрением на РПЖ, младше 75 лет, с уровнем инициального ПСА общего от 2,5 до 10 нг/мл. Для расчета PHI проводили измерение концентрации ПСА общего, ПСА свободного и предшественника ПСА ([–2]проПСА) в сыворотке крови методом иммунохемилюминесценции. Результаты и их обсуждение. Степень метилирования в образцах плазмы крови и биопсийном материале только гена GSTP1 статистически значимо коррелировала с ПСА-ассоциированными маркерами. Показано повышение величины сопряженности показателей при увеличении степени злокачественности по шкале Глисона. Заключение. В результате выполнения настоящей работы выявлены статистически значимые прямые корреляционные связи изменения паттернов метилирования промоторной области гена GSTP1 и PHI, что позволяет рассматривать их как потенциальных кандидатов для включения в диагностическую панель более эффективного раннего выявления рака предстательной железы.

Despite the improvement of prostate cancer (PCa) diagnostic methods and the introduction of prostate-specific antigen (PSA) monitoring, the incidence of advanced PCa in Russia remains high. New more informative variables are needed for the effective diagnosis of early stage and high-grade PCa. In the field of epigenetics of special interest is the detection of DNA hypermethylation, which can serve as a PCa biomarker, since it is common to find and may induce a stable appropriate gene silencing, leading to significant cell changes. Aim of the study was to analyze the relationship between methylation of the APC, GSTP1 and RASSF1A genes and total PSA and prostate health index (PHI) in PCa. Material and methods. The present study included 54 patients with suspicion of PCa, up to 75-years old, who had an initial total PSA level from 2.5 to 10 ng/ml. To calculate PHI value the concentrations of total PSA, free PSA and pre-mature form of PSA ([–2]proPSA) in blood serum were measured by chemiluminescence immunoassay. Results and discussion. The study has revealed the statistically significant correlation between the degree of methylation in blood plasma samples and biopsy material of only the GSTP1 gene and PSA-associated markers. We found an increase of parameters contingency as Gleason score increased. Conclusions. As a result of this work, statistically significant direct correlations were identified between changes in methylation patterns of the promoter region of the GSTP1 gene and PHI, which allows us to consider them as potential candidates for inclusion in a diagnostic panel for more effective early detection of prostate cancer.

рак предстательной железышкала Глисонаметилирование генаиндекс здоровья простатыprostate cancerGleason scoregene methylationprostate health indexReferencesTolkach Y., Kristiansen G. The heterogeneity of prostate cancer: a practical approach. Pathobiology. 2018;85(1-2):108−116. doi: 10.1159/000477852Tolkach Y., Kristiansen G. The heterogeneity of prostate cancer: a practical approach. Pathobiology. 2018;85(1-2):108−116. doi: 10.1159/000477852Prensner J.R., Rubin M.A., Wei J.T., Chinnaiyan A.M. Beyond PSA: the next generation of prostate cancer biomarkers. Sci. Transl. Med. 2012;4(127):127rv3. doi: 10.1126/scitranslmed.3003180Prensner J.R., Rubin M.A., Wei J.T., Chinnaiyan A.M. Beyond PSA: the next generation of prostate cancer biomarkers. Sci. Transl. Med. 2012;4(127):127rv3. doi: 10.1126/scitranslmed.3003180Мassie C.E., Mills I.G., Lynch A.G. The importance of DNA methylation in prostate cancer development. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2017;166:1−15. doi: 10.1016/j.jsbmb.2016.04.009Мassie C.E., Mills I.G., Lynch A.G. The importance of DNA methylation in prostate cancer development. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2017;166:1−15. doi: 10.1016/j.jsbmb.2016.04.009Магрупов Б.А., Иноятов У.Н. Морфологическая характеристика рака предстательной железы и его оценка по шкале Глисона. Вестн. экстр. мед. 2020;13(4):50−57.Magrupov B.A., Inoyatov U.N. Morphological characteristics of prostate cancer and its assessment using Gleason scale. Vestnik ekstrennoy meditsiny = Emergency Medicine Bulletin. 2020;13(4):50−57. [In Russian].Couñago F., López-Campos F., Díaz-Gavela A.A., Almagro E., Fenández-Pascual E., Henríquez I., Lozano R., Linares Espinós E., Gómez-Iturriaga A., de Velasco G., … Del Cerro E. Clinical applications of molecular biomarkers in prostate cancer. Cancers (Basel). 2020;12(6):1550. doi: 10.3390/cancers12061550Couñago F., López-Campos F., Díaz-Gavela A.A., Almagro E., Fenández-Pascual E., Henríquez I., Lozano R., Linares Espinós E., Gómez-Iturriaga A., de Velasco G., … Del Cerro E. Clinical applications of molecular biomarkers in prostate cancer. Cancers (Basel). 2020;12(6):1550. doi: 10.3390/cancers12061550Eggener S.E., Rumble R.B., Armstrong A.J., Morgan T.M., Crispino T., Cornford P., van der Kwast T., Grignon D.J., Rai A.J., Agarwal N., Klein E.A., Den R.B., Beltran H. Molecular biomarkers in localized prostate cancer: ASCO guideline. J. Clin. Oncol. 2020;38(13):1474−1494. doi: 10.1200/JCO.19.02768Eggener S.E., Rumble R.B., Armstrong A.J., Morgan T.M., Crispino T., Cornford P., van der Kwast T., Grignon D.J., Rai A.J., Agarwal N., Klein E.A., Den R.B., Beltran H. Molecular biomarkers in localized prostate cancer: ASCO guideline. J. Clin. Oncol. 2020;38(13):1474−1494. doi: 10.1200/JCO.19.02768Седаков И.Е., Семикоз Н.Г., Мотрий А.В., Анищенко А.А., Маслова О.Н., Баше-ев А.В., Колычева О.В. Молекулярно-генетические маркеры в прогнозировании и лечении рака простаты. Новообразование. 2020;12(4):158−167. doi: 10.26435/neoplasm.v12i4.349Sedakov I.E., Semikoz N.G., Motriy A.V., Anishchenko A.A., Maslova O.N., Basheyev A.V., Kolycheva O.V. Molecular genetic markers in the prediction and treatment of prostate cancer. Novoobrazovanie = Neoplasm. 2020;12(4):158−167. [In Russian]. doi: 10.26435/neoplasm.v12i4.349Vlajnic T., Bubendorf L. Molecular pathology of prostate cancer: a practical approach. Pathology. 2021;53(1):36−43. doi: 10.1016/j.pathol.2020.10.003Vlajnic T., Bubendorf L. Molecular pathology of prostate cancer: a practical approach. Pathology. 2021;53(1):36−43. doi: 10.1016/j.pathol.2020.10.003Wu A., Cremaschi P., Wetterskog D., Conteduca V., Franceschini G.M., Kleftogiannis D., Jayaram A., Sandhu S., Wong S.Q., Benelli M., … Attard G. Genome-wide plasma DNA methylation features of metastatic prostate cancer. J. Clin. Invest. 2020;30(4): 1991−2000. doi: 10.1172/JCI130887Wu A., Cremaschi P., Wetterskog D., Conteduca V., Franceschini G.M., Kleftogiannis D., Jayaram A., Sandhu S., Wong S.Q., Benelli M., … Attard G. Genome-wide plasma DNA methylation features of metastatic prostate cancer. J. Clin. Invest. 2020;30(4): 1991−2000. doi: 10.1172/JCI130887Ракул С.А., Камилова Т.А., Голота А.С., Щербак С.Г. Прогностические и предиктивные биомаркеры рака предстательной железы. Онкоурология. 2017;13(4):111−121. doi: 10.17650/1726-9776-2017-13-4-111-121Rakul S.A., Kamilova T.A., Golota A.S., Shcherbak S.G. Prognostic and predictive biomarkers of prostate cancer. Onkourologiya = Oncourology. 2017;13(4):111−121. [In Russian]. doi: 10.17650/17269776-2017-13-4-111-121Рапопорт Л.М., Безруков Е.А., Суханов Р.Б., Крупинов Г.Е., Цариченко Д.Г., Мартиросян Г.А., Авакян С.К. Биомаркеры рака предстательной железы: настоящее и будущее. Андрол. и генит. хирургия. 2018;19(1): 68−76. doi: 10.17650/20709781-2018-19-1-68-76Rapoport L.M., Bezrukov E.A., Sukhanov R.B., Krupinov G.E., Tsarichenko D.G., Martirosyan G.A., Avakyan S.K. Biomarkers for diagnosing of prostate cancer: the present and the future. Andrologiya i genital’naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery. 2018;19(1):68−76. [In Russian]. doi: 10.17650/2070-9781-2018-19-1-68-76Силин А.Е., Мартинков В., Надыров Э.А., Пестриков Е.В., Либуркин О.М., Задорожнюк А.А., Тропашко И.Б., Силина А.А., Мартыненко С.М., Воропаева А.В. Сравнительный анализ статуса метилирования 11 генов-супрессоров в ткани предстательной железы пациентов с доброкачественной патологией, раком предстательной железы и лиц без патологии. Пробл. здоровья и экол. 2012;(4): 92−98.Silin A., Martinkov V., Nadyrov E., Pestrikov E., Liburkin O., Zadorozhnyuk A., Tropashko I., Silina A., Martynenko S., Voropayeva A. Comparative analysis of methylation status of suppressor genes in the prostate gland tissue in patients with benign pathology, prostate cancer and in patients without pathology. Problemy zdorov’ya i ekologii = Health and Environment Issues. 2012;(4):92−98. [In Russian].Абоян И.А., Федотова Е.Н., Максимов А.Ю., Комарова Е.Ф. Эффективность оценки степени метилирования генов APC, GSTP1 и RASSF1A как маркера рака предстательной железы. Ульян. мед.биол. ж. 2022;(3):73-85. doi: 10.3401-4/2227-18482022-3-73-85Aboyan I.A., Fedotova E.N., Maksimov A.Yu., Komarova E.F. Effectiveness of evaluation of APC, GSTP1 and RASSF1A methylation level as a prostate cancer marker. Ul’yanovskiy mediko-biologicheskiy zhurnal = Ulyanovsk Biomedical Journal. 2022;(3):7385. doi: 10.3401-4/2227-1848-2022-3-73-85Maruyama R., Toyooka S., Toyooka K.O., Virmani A.K., Zöchbauer-Müller S., Farinas A.J., Minna J.D., McConnell J., Frenkel E.P., Gazdar A.F. Aberrant promoter methylation profile of prostate cancers and its relationship to clinicopathological features. Clin. Cancer. Res. 2002;8(2):514−519.Maruyama R., Toyooka S., Toyooka K.O., Virmani A.K., Zöchbauer-Müller S., Farinas A.J., Minna J.D., McConnell J., Frenkel E.P., Gazdar A.F. Aberrant promoter methylation profile of prostate cancers and its relationship to clinicopathological features. Clin. Cancer. Res. 2002;8(2):514−519.Ren G., Li G. Tumor suppressor gene DLC1: Its modifications, interactive molecules, and potential prospects for clinical cancer application. Int. J. Biol. Macromol. 2021;182:264−275. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2021.04.022Ren G., Li G. Tumor suppressor gene DLC1: Its modifications, interactive molecules, and potential prospects for clinical cancer application. Int. J. Biol. Macromol. 2021;182:264−275. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2021.04.022Chen S., Duan H., Zhang D., Sun G. Correlation between RASSF1A methylation in cell-free dna and the prognosis of cancer patients: a systematic review and meta-analysis. J. Oncol. 2022;2022:3458420. doi: 10.1155/2022/3458420Chen S., Duan H., Zhang D., Sun G. Correlation between RASSF1A methylation in cell-free dna and the prognosis of cancer patients: a systematic review and meta-analysis. J. Oncol. 2022;2022:3458420. doi: 10.1155/2022/3458420Zhou X., Jiao D., Dou M., Chen J., Li Z., Li Y., Liu J., Han X. Association of glutathione-S-transferase p1 gene promoter methylation and the incidence of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. J. Cancer. Res. Clin. Oncol. 2019;145(8):1939−1948. doi: 10.1007/s00432-019-02962-8Zhou X., Jiao D., Dou M., Chen J., Li Z., Li Y., Liu J., Han X. Association of glutathione-S-transferase p1 gene promoter methylation and the incidence of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. J. Cancer. Res. Clin. Oncol. 2019;145(8):1939−1948. doi: 10.1007/s00432-019-02962-8

The authors declare that there are no conflicts of interest present.