sibmedСибирский научный медицинский журналСибирский научный медицинский журнал2410-25122410-2520ИЦиГ СО РАН10.18699/SSMJ20230306sibmed-1106Research ArticleМЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИBIOMEDICINEВлияние мевалоната, золедроната и БЦЖ-индукции на фенотип моноцитов/макрофаговEffect of mevalonate, zoledronate and BCG on monocyte/macrophage phenotypehttps://orcid.org/0000-0003-4897-8676ЛыковА. П.LykovA. P.

Лыков Александр Петрович, к.м.н.

630040, г. Новосибирск, ул. Охотская, 81а

Alexander P. Lykov, candidate of medical sciences

630040, Novosibirsk, Okhotskaya str., 81a

aplykov2@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3481-3793БелогородцевС. Н.BelogorodtsevS. N.

Белогородцев Сергей Николаевич, к.м.н.

630040, г. Новосибирск, ул. Охотская, 81а

Sergei N. Belogorodtsev, candidate of medical sciences

630040, Novosibirsk, Okhotskaya str., 81a

s.belogorodtsev@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2724-9546НемковаЕ. К.NemkovaE. K.

Немкова Елизавета Кирилловна

630040, г. Новосибирск, ул. Охотская, 81а

Elizaveta K. Nemkova

630040, Novosibirsk, Okhotskaya str., 81a

elizaveta.nemkova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1776-0466ВетлугинаА.VetluginaA.

Ветлугина Анна

630040, г. Новосибирск, ул. Охотская, 81а

Anna Vetlugina

630040, Novosibirsk, Okhotskaya str., 81a

morpho.peleides.1997@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5313-7594ТереховаТ. М.TerekhovaT. M.

Терехова Татьяна Михайловна

630040, г. Новосибирск, ул. Охотская, 81а

Tatjana M. Terekhova

630040, Novosibirsk, Okhotskaya str., 81a

t.terekhova98@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-3036-9795ШварцЯ. Ш.SchwartzYa. Sh.

Шварц Яков Шмульевич, д.м.н.

630040, г. Новосибирск, ул. Охотская, 81а

Yakov Sh. Schwartz, doctor of medical sciences

630040, Novosibirsk, Okhotskaya str., 81a

yshschwartz@mail.ruНовосибирский НИИ туберкулеза Минздрава РоссииРоссияNovosibirsk Tuberculosis Research Institute of Minzdrav of RussiaRussian Federation20232306202343357−63Copyright © Лыков А.П., Белогородцев С.Н., Немкова Е.К., Ветлугина А., Терехова Т.М., Шварц Я.Ш., 20232023Лыков А.П., Белогородцев С.Н., Немкова Е.К., Ветлугина А., Терехова Т.М., Шварц Я.Ш.Lykov A.P., Belogorodtsev S.N., Nemkova E.K., Vetlugina A., Terekhova T.M., Schwartz Y.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://sibmed.elpub.ru/jour/article/view/1106

Клетки врожденного иммунитета, в основном моноциты/макрофаги, при первичной встрече с патогеном формируют долговременную неспецифическую иммунологическую память, так называемый тренированный иммунитет. В его образовании важная роль отводится метаболитам мевалонатного пути. Целью исследования было изучение влияния модуляторов мевалонатного пути, мевалоната и золедроната, на формирование тренированного иммунитета в моноцитах/макрофагах человека и животных.Материал и методы. Использованы моноцитоподобные клеточные линии человека THP-1 и U-937, перитонеальные макрофаги мышей BALB/c. Тренированный иммунитет индуцировали in vitro инкубацией клеток THP-1 и U-937 в течение 24 и 72 часов с инактивированными микобактериями вакцинального штамма БЦЖ, а in vivo – внутрибрюшинным введением БЦЖ мышам BALB/c с выделением перитонеальных макрофагов на 7-е сутки после инфицирования (лаг-фаза). Гиперреактивность клеток оценивали ответом на второй стимул бактериальным липополисахаридом (ЛПС) и меваланатом, золедранатом в присутствии или в отсутствие ЛПС. В кондиционированных средах от клеток оценивали уровень лактата, цитокинов (IL-1β, TNF-α, IL-10), оксида азота и глюкозы.Результаты и их обсуждение. Обнаружено, что моноцитоподобные клеточные линии THP-1 и U-937 по-разному отвечают продукцией цитокинов, лактата и потреблением глюкозы на БЦЖ-стимул при наличии или отсутствии лаг-фазы. Мевалонат и золедронат сами по себе или в сочетании с ЛПС также по-разному стимулируют секрецию цитокинов. Наличие лаг-фазы для моноцитоподобных клеток человека существенно для уровня продукции цитокинов и потребления глюкозы. Показано, что перитонеальные макрофаги усиливают выброс провоспалительных цитокинов в ответ на ЛПС, мевалонат и золедронат.Заключение. Мевалонат и золедронат индуцируют в моноцитах/макрофагах тренированный иммунитет.

Cells of innate immunity, mainly monocytes/macrophages, form a long-term nonspecific immunological memory during the initial encounter with the pathogen, the so-called trained immunity. Mevalonate pathway metabolites play an important role in the formation of trained immunity. The aim of this investigation was to study the effect of modulators of mevalonate pathway, mevalonate and zoledronate, on the formation of trained immunity in human and animal monocytes/ macrophages.Material and methods. Human monocyte-like cell lines THP-1 and U-937, peritoneal macrophages of BALB/c mice were used. Trained immunity was induced in vitro by incubation of THP-1 and U-937 monocyte-like cell lines for 24 and 72 hours with inactivated Mycobacteria of BCG vaccine strain, and in vivo by intraperitoneal administration of BCG to BALB/c mice with isolation of peritoneal macrophages on day 7 after infection (lag phase). Cell hyperreactivity was assessed by response to a second stimulus with bacterial lipopolysaccharide (LPS) and mevalonate, zoledranate in the presence or absence of LPS. Lactate, cytokine (IL-1β, TNF-α, IL-10), nitric oxide and glucose level was measured in conditioned media from cells.Results and discussion. The study showed that monocyte-like cell lines THP-1 and U-937 responded differently by cytokine production, lactate, and glucose consumption to BCG stimulus in the presence or absence of lag phase. Mevalonate and zoledronate alone or in combination with LPS also stimulated cytokine production in different ways. The presence of lag phase for human monocyte-like cells is essential for the level of cytokine production and glucose consumption. Peritoneal macrophages have been shown to enhance pro-inflammatory cytokine production in response to LPS, mevalonate, and zoledronate.Conclusions. Mevalonate and zoledronate induce trained immunity in monocytes/macrophages.

THP-1U-937перитонеальные макрофагивакцина БЦЖлипополисахаридмевалонатзоледронатлактатцитокиныоксид азотапотребление глюкозытренированный иммунитетTHP-1U-937peritoneal macrophagesBCG vaccinelipopolysaccharidemevalonatezoledronatelactatecytokinesnitric oxideglucose consumptiontrained immunityReferencesBekkering S., Domínguez-Andrés J., Joosten L.A.B., Riksen N.P., Netea M.G. Trained Immunity: Reprogramming Innate Immunity in Health and Disease. Annu. Rrev. Imunol. 2021;39:667–693. doi: 10.1146/annurev-immunol-102119-073855Bekkering S., Domínguez-Andrés J., Joosten L.A.B., Riksen N.P., Netea M.G. Trained Immunity: Reprogramming Innate Immunity in Health and Disease. Annu. Rrev. Imunol. 2021;39:667–693. doi: 10.1146/annurev-immunol-102119-073855Bekkering S., Blok B.A., Joosten L.A.B., Riksen N.P., van Crevel R., Netea M.G. In vitro experimental model of trained innate immunity in human primary monocytes. Clin. Vaccine Immunol. 2016;23(12):926–933. doi: 10.1128/CVI.00349-16Bekkering S., Blok B.A., Joosten L.A.B., Riksen N.P., van Crevel R., Netea M.G. In vitro experimental model of trained innate immunity in human primary monocytes. Clin. Vaccine Immunol. 2016;23(12):926–933. doi: 10.1128/CVI.00349-16Cheng S.C., Quintin J., Cramer R.A., Shepardson K.M., Saeed S., Kumar V., Giamarellos-Bourboulis E.J., Martens J.H.A., Rao N.A, Aghajanirefah A., … Netea M.G. mTOR/HIF1α-mediated aerobic glycolysis as metabolic basis for trained immunity. Science. 2014;345(6204):1250684. doi: 10.1126/science.1250684Cheng S.C., Quintin J., Cramer R.A., Shepardson K.M., Saeed S., Kumar V., Giamarellos-Bourboulis E.J., Martens J.H.A., Rao N.A, Aghajanirefah A., … Netea M.G. mTOR/HIF1α-mediated aerobic glycolysis as metabolic basis for trained immunity. Science. 2014;345(6204):1250684. doi: 10.1126/science.1250684Sohrabi Y., Sonntag G.V.H., Braun L.C., Lagache S.M.M., Liebmann M., Klotz L., Godfrey R., Kahles F., Waltenberger J., Findeisen H.M. LXR activation induces a proinflammatory trained innate immunity- phenotype in human monocytes. Front. Immunol. 2020;11:353. doi: 10.3389/fimmu.2020.00353Sohrabi Y., Sonntag G.V.H., Braun L.C., Lagache S.M.M., Liebmann M., Klotz L., Godfrey R., Kahles F., Waltenberger J., Findeisen H.M. LXR activation induces a proinflammatory trained innate immunity- phenotype in human monocytes. Front. Immunol. 2020;11:353. doi: 10.3389/fimmu.2020.00353Mulder W.J.M., Ochando J., Joosten L.A.B., Fayad Z.A., Netea M.G. Therapeutic targeting of trained immunity. Nat. Rev. Drug Discov. 2019;18(7):553–566. doi: 10.1038/s41573-019-0025-4Mulder W.J.M., Ochando J., Joosten L.A.B., Fayad Z.A., Netea M.G. Therapeutic targeting of trained immunity. Nat. Rev. Drug Discov. 2019;18(7):553–566. doi: 10.1038/s41573-019-0025-4Palgen J.L., Feraoun Y., Dzangué-Tchoupou G., Joly C., Martinon F., le Grand R., Beignon A.S. Optimize prime/boost vaccine strategies: trained immunity as a new player in the game. Front. Immunol. 2021;12: 612747. doi: 10.3389/fimmu.2021.612747Palgen J.L., Feraoun Y., Dzangué-Tchoupou G., Joly C., Martinon F., le Grand R., Beignon A.S. Optimize prime/boost vaccine strategies: trained immunity as a new player in the game. Front. Immunol. 2021;12: 612747. doi: 10.3389/fimmu.2021.612747Mourits V.P., Wijkmans J.C., Joosten L.A., Netea M.G. Trained immunity as a novel therapeutic strategy. Curr. Opin. Pharmacol. 2018;41:52–58. doi: 10.1016/j.coph.2018.04.007Mourits V.P., Wijkmans J.C., Joosten L.A., Netea M.G. Trained immunity as a novel therapeutic strategy. Curr. Opin. Pharmacol. 2018;41:52–58. doi: 10.1016/j.coph.2018.04.007Tercan H., Riksen N.P., Joosten L.A.B., Netea M.G., Bekkering S. Trained immunity: long-term adaptation in innate immune responses. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2021;41(1):55–61. doi: 10.1161/ATVBAHA.120.314212Tercan H., Riksen N.P., Joosten L.A.B., Netea M.G., Bekkering S. Trained immunity: long-term adaptation in innate immune responses. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2021;41(1):55–61. doi: 10.1161/ATVBAHA.120.314212Bekkering S., Arts R.J.W., Novakovic B., Kourtzelis I., van der Heijden C.D.C.C., Li Y., Popa C.D., Ter Horst R., van Tuijl J., Netea-Maier R.T., … Netea M.G. Metabolic induction of trained immunity through the mevalonate pathway. Cell. 2018;172(1-2):135–146. doi: 10.1016/j.cell.2017.11.025Bekkering S., Arts R.J.W., Novakovic B., Kourtzelis I., van der Heijden C.D.C.C., Li Y., Popa C.D., Ter Horst R., van Tuijl J., Netea-Maier R.T., … Netea M.G. Metabolic induction of trained immunity through the mevalonate pathway. Cell. 2018;172(1-2):135–146. doi: 10.1016/j.cell.2017.11.025Hoefert S., Hoefert C.S., Albert M., Munz A., Grimm M., Northoff H., Reinert S., Alexander D. Zoledronate but not denosumab suppresses macrophagic differentiation of THP-1 cells. An aetiologic model of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ). Clin. Oral Investig. 2015;19(6):1307–1318. doi: 10.1007/s00784-014-1358-3Hoefert S., Hoefert C.S., Albert M., Munz A., Grimm M., Northoff H., Reinert S., Alexander D. Zoledronate but not denosumab suppresses macrophagic differentiation of THP-1 cells. An aetiologic model of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ). Clin. Oral Investig. 2015;19(6):1307–1318. doi: 10.1007/s00784-014-1358-3Keating S.T., Groh L., van der Heijden C.D., Rodriguez H., dos Santos J.C., Fanucchi S., Okabe J., Kaipananickal H., van Puffelen J.H., Helder L., … Riksen N.P. The set7 lysine methyltransferase regulates plasticity in oxidative phosphorylation necessary for trained immunity induced by b-glucan. Cell Rep. 2020;31(3):107548. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107548Keating S.T., Groh L., van der Heijden C.D., Rodriguez H., dos Santos J.C., Fanucchi S., Okabe J., Kaipananickal H., van Puffelen J.H., Helder L., … Riksen N.P. The set7 lysine methyltransferase regulates plasticity in oxidative phosphorylation necessary for trained immunity induced by b-glucan. Cell Rep. 2020;31(3):107548. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107548Drummer C. 4th, Saaoud F., Shao Y., Sun Y., Xu K., Lu Y., Ni D., Atar D., Jiang X., Wang H., Yang X. Trained immunity and reactivity of macrophages and endothelial cells. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2021;41(3): 1032–1046. doi: 10.1161/ATVBAHA.120.315452Drummer C. 4th, Saaoud F., Shao Y., Sun Y., Xu K., Lu Y., Ni D., Atar D., Jiang X., Wang H., Yang X. Trained immunity and reactivity of macrophages and endothelial cells. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2021;41(3): 1032–1046. doi: 10.1161/ATVBAHA.120.315452Gruenbacher G., Thurnher M. Mevalonate metabolism in cancer stemness and trained immunity. Front Oncol. 2018;8:394. doi: 10.3389/fonc.2018.00394Gruenbacher G., Thurnher M. Mevalonate metabolism in cancer stemness and trained immunity. Front Oncol. 2018;8:394. doi: 10.3389/fonc.2018.00394Wolf A.M., Rumpold H., Tilg H., Gastl G., Gunsilius E., Wolf D. The effect of zoledronic acid on the function and differentiation of myeloid cells. Haematologica. 2006;91(9):1165–1171.Wolf A.M., Rumpold H., Tilg H., Gastl G., Gunsilius E., Wolf D. The effect of zoledronic acid on the function and differentiation of myeloid cells. Haematologica. 2006;91(9):1165–1171.Patntirapong S., Poolgesorn M. Alteration of macrophage viability, differentiation, and function by bisphosphonates. Oral Dis. 2018;24(7):1294–1302. doi: 10.1111/odi.1290Patntirapong S., Poolgesorn M. Alteration of macrophage viability, differentiation, and function by bisphosphonates. Oral Dis. 2018;24(7):1294–1302. doi: 10.1111/odi.1290

The authors declare that there are no conflicts of interest present.